脛前粘液性水腫的發(fā)病機(jī)制

脛骨前粘膜囊腫也稱為嗜水性甲狀腺皮膚病變或嗜水性皮膚病變，是自身免疫性甲狀腺疾病的罕見臨床表現(xiàn)。Graves病患者脛前粘液性水腫的發(fā)生率約為5%;在Graves病伴甲狀腺相關(guān)眼病患者本癥的發(fā)生率可高達(dá)15%［1，2］。脛前粘液性水腫的典型表現(xiàn)為非炎癥性皮膚硬結(jié),通常出現(xiàn)于小腿脛前以及足背皮膚,但也可發(fā)生于肘部、手背部甚至面部。初起時(shí)局部皮膚突起呈深粉色或暗紅色非凹陷性水腫,此后局部皮膚逐漸增厚、變硬,皮損呈片狀或結(jié)節(jié)狀疊起而致橘皮樣外觀伴色素沉著。晚期皮損類似“象皮腿”。目前脛前粘液性水腫的病因尚不明確,治療上可局部或全身使用糖皮質(zhì)激素。本文報(bào)道1例脛前粘液性水腫病案,并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)本癥的臨床診治作一簡(jiǎn)要綜述。1雙小鼠皮膚長期損害臨床分型患者,女,54歲,Graves病合并甲狀腺相關(guān)性眼病4年,2012年5月因雙下肢紅腫1月就診?；颊?年前因雙眼逐漸外突就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,檢查血FT4增高、TSH降低,診斷為“甲亢”伴甲狀腺相關(guān)眼病。予甲巰咪唑治療至今,近兩年甲狀腺功能基本正常但偶有波動(dòng)。1月前患者因受精神刺激后出現(xiàn)雙下肢脛前皮膚紅腫,不伴局部疼痛及瘙癢等。查體:雙下肢脛前皮膚非凹陷性紅腫、毛孔增粗,呈橘皮樣外觀,右小腿皮下可捫及數(shù)個(gè)直徑約1~2cm硬結(jié)。取局部皮損處組織行病理檢查顯示真皮內(nèi)粘蛋白沉積。臨床診斷為脛前粘液性水腫。為比較局部注射糖皮質(zhì)激素與局部皮膚涂抹糖皮質(zhì)激素軟膏對(duì)脛前粘液性水腫的有效性,我們對(duì)患者的雙小腿皮膚病變采用了兩種不同的給藥方法。左側(cè)予氟輕松軟膏局部皮膚涂抹,每日睡前1次;右側(cè)予曲安奈德40mg局部結(jié)節(jié)內(nèi)扇形注射,每月1次。每周隨訪,詢問患者臨床癥狀、檢查病變質(zhì)地、測(cè)量病變面積、腿部周徑等。治療1周后,右腿局部皮膚變軟、毛孔變細(xì)、紅腫范圍縮小。左腿有一定程度的緩減,不及右腿明顯,3月后患者右腿病變幾近完全消失,遂停止注射治療;左腿皮膚變軟,紅腫未完全消退,繼續(xù)氟輕松軟膏局部涂抹治療2月后皮損基本消失而停藥。治療過程中觀察到患者脛前皮膚毳毛增多、皮膚變薄。此外,涂抹氟輕松軟膏處的皮膚可見毛細(xì)血管增生;注射曲安奈德后局部皮膚少許色素沉著、部分穿刺點(diǎn)有淤斑。3月后患者因停用抗甲亢藥物后甲亢復(fù)發(fā)而改用放射性碘131治療,治療后2月雙側(cè)小腿脛前粘液性水腫復(fù)發(fā)。我們采用曲安奈德皮下結(jié)節(jié)內(nèi)注射治療(40mg/次,每月1次),3月后局部皮損再次緩解。2tsh受體抗體脛前粘液性水腫是由于局部成纖維細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下大量分泌的氨基葡聚糖(特別是透明質(zhì)酸)在真皮內(nèi)聚集所致。其病因尚未完全闡明,目前認(rèn)為與自身免疫紊亂相關(guān)?；颊哐型ǔ？蓹z測(cè)出高滴度的TSH受體抗體,而皮膚成纖維細(xì)胞可表達(dá)TSH受體蛋白。一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),循環(huán)中TSH受體抗體和(或)針對(duì)TSH受體抗原特異性的T淋巴細(xì)胞可促發(fā)局部皮膚的炎癥反應(yīng),進(jìn)而誘導(dǎo)局部成纖維細(xì)胞分泌氨基葡聚糖增多［3，4］。故推測(cè)特異性識(shí)別TSH受體組分的抗體或T細(xì)胞在脛前粘液性水腫的發(fā)病中起重要作用。也有研究者報(bào)道在Graves病患者體內(nèi)可檢測(cè)出IGF-1受體抗體,該抗體可以誘導(dǎo)透明質(zhì)酸的生成［5］。國內(nèi)外一些資料顯示,部分患者在脛前皮膚創(chuàng)傷、手術(shù)或放射性碘治療甲亢后脛前粘液性水腫加重。本例患者在精神性應(yīng)激后起病,經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后在行同位素治療后又再一次復(fù)發(fā),其誘發(fā)因素類似于甲狀腺相關(guān)眼病。這些臨床現(xiàn)象進(jìn)一步提示,TSH受體抗體和TSH受體特異性T淋巴細(xì)胞在脛前粘液性水腫的發(fā)病過程中具有重要作用。3皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的診斷脛前粘液性水腫的臨床特征為雙側(cè)對(duì)稱性非凹陷性皮膚橘皮樣增厚,常伴一個(gè)或多個(gè)邊界清楚的結(jié)節(jié),病損處皮膚顏色呈紫紅色或輕度色素沉著(黃褐色)。多數(shù)患者局部皮膚無自覺癥狀,少數(shù)可伴局部瘙癢或疼痛。皮損最常見的部位是小腿,特別是脛前或足背。但偶爾也可發(fā)生于肘部、手背部甚至面部,起病較緩慢,一般數(shù)月后皮損比較明顯。多數(shù)患者皮損出現(xiàn)后會(huì)持續(xù)存在,少數(shù)可能會(huì)自然緩解,但個(gè)別患者有可能進(jìn)一步加重而致“象皮腿”樣改變。診斷主要依據(jù)病史以及上述典型的皮損特征。對(duì)于Graves病患者特別是伴有甲狀腺相關(guān)眼病者如果下肢脛前或足背皮膚出現(xiàn)對(duì)稱性非凹陷性皮膚增厚伴多個(gè)邊界清楚的結(jié)節(jié),則診斷可以確立。如果僅有局部皮膚病變而無自身免疫性甲狀腺疾病者,可考慮行局部皮膚活檢。如果證實(shí)皮損處有氨基葡聚糖沉積(粘蛋白染色陽性)而PAS染色陰性則脛前粘液性水腫診斷成立。4手術(shù)治療異形皮下注射目前脛前粘液性水腫尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法,基礎(chǔ)治療包括戒煙、減輕體重、維持甲狀腺功能正常等［6，7］。本病的發(fā)生雖然與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān),但與甲狀腺功能無明顯關(guān)系,甲狀腺功能亢進(jìn)、正?；虻拖碌幕颊呔砂l(fā)生本病。既往有報(bào)道脛前粘液性水腫可于放射性碘131治療之后發(fā)病或復(fù)發(fā)［8，9］,本病例也有類似發(fā)現(xiàn),因此對(duì)Graves病合并中重度甲狀腺相關(guān)性眼病和(或)脛前粘液性水腫患者不推薦采用放射性碘131治療甲亢,以免促發(fā)或加重脛前粘液性水腫。有專家建議日間使用彈力繃帶或是彈力襪(局部壓力約20~30mmHg)改善淋巴水腫［10］。嚴(yán)重皮損如“象皮腿”患者,在其他療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合強(qiáng)化的淋巴水腫減壓療法可獲得顯著療效。脛前粘液性水腫的主要治療措施是局部使用糖皮質(zhì)激素,包括局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏或皮損局部注射糖皮質(zhì)激素。對(duì)病程在數(shù)月內(nèi)的患者局部使用糖皮質(zhì)激素軟膏(如:2.5%氟輕松軟膏)4~10周后可獲得一定療效,但對(duì)于慢性病變者此法療效欠佳。局部注射糖皮質(zhì)激素對(duì)于皮膚增厚或結(jié)節(jié)性病變療效明顯。在一項(xiàng)前瞻性研究中,9位脛前粘液性水腫患者均予以病灶內(nèi)注射曲安奈德,其中7位完全緩減。另有報(bào)道顯示,結(jié)節(jié)性病變者經(jīng)局部注射治療3月后完全緩減［10］。龍菊華與Deng等也分別報(bào)道了病變內(nèi)多點(diǎn)注射糖皮質(zhì)激素治療脛前粘液性水腫可獲得良好療效［11］。研究結(jié)果提示皮損局部注射糖皮質(zhì)激素療法可明顯緩減病情,尤其對(duì)于病程較短的患者療效更顯著。一旦病變范圍縮減,糖皮質(zhì)激素的使用頻率可相應(yīng)減少。在本文病案中,我們證實(shí)對(duì)于急性期脛前粘液性水腫盡早起始治療可有效防止病變進(jìn)展為慢性。與局部外用氟輕松軟膏相比,皮損局部注射曲安奈德所需的療程短、療效更顯著,每月一次皮下注射治療對(duì)于患者更方便。另外,由于病變皮膚質(zhì)地較硬,注射位點(diǎn)可選擇皮損與正常皮膚交界處,以多點(diǎn)扇形皮下注射的方式可有效兼顧較大范圍的病變面積。治療過程中兩種方法均伴發(fā)副作用,但局部注射療法的副作用程度輕、消退較快。除局部使用糖皮質(zhì)激素外,對(duì)于頑固性病變可能需要全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。但目前相關(guān)臨床資料較少,鑒于該療法的副作用大,一般不推薦常規(guī)使用。對(duì)重癥患者,有一些報(bào)道采用利妥昔單抗耗竭B細(xì)胞、血漿置換法以及靜脈使用免疫球蛋白進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療等［11，12］,但有效性尚未得到公認(rèn)。另有病案報(bào)道采用奧曲肽、己酮可可堿治療,但療效均不確切［13～15］。部分病案報(bào)道手術(shù)切除病變的短期療效顯著［16］,然而脛前粘液性水腫可見于手術(shù)瘢痕及皮膚移植面處,創(chuàng)傷可能會(huì)加重皮膚病變,因而不推薦手術(shù)治療。5免疫機(jī)制的靶向治療脛前粘液性水腫是Graves病少見的甲狀腺外病變表現(xiàn)。少部分患者可能既往無甲亢病史也可能為甲減,幾乎所有患者都伴有眼病。病變所涉及的免疫機(jī)制與眼病相類似。維持正常的甲狀腺功能、避免外傷、戒煙、減輕體重可