第4章

鎮(zhèn)靜催眠藥第4章鎮(zhèn)靜催眠藥概論鎮(zhèn)靜催眠藥是一類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用的藥物。小劑量表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜作用；較大劑量表現(xiàn)出催眠作用。

目前常用的鎮(zhèn)靜催眠藥有苯二氮卓類、巴比妥類等。

第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

正常生理性睡眠可分為非快動眼睡眠即慢相睡眠（NREMS)和快動眼睡眠即快相睡眠（REMS)。

在整晚的睡眠過程中是慢相睡眠與快相睡眠的反復(fù)循環(huán)。一般情況是先經(jīng)過80～120分鐘左右的慢相睡眠，接著便進入快相睡眠，以后再轉(zhuǎn)入慢相而至快相。如此慢相→快相→慢相→快相的周期循環(huán)，整夜約有3～4次。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥一、非快動眼睡眠時相非快動眼睡眠時相（NREMS）：又稱慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠。隨著人們由清醒逐漸進入睡眠，腦電圖中正常的α波隨著睡眠的逐漸加深而逐漸減少，直到最后完全消失，并且出現(xiàn)了每秒4～6次的慢波和每秒0.5～3次高波幅的梭形慢波，所以就叫慢波睡眠(或稱慢波時相)。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

非快動眼睡眠時相時人們的呼吸變深、變慢而均勻，心率也變慢，眼睛是閉攏的，如輕輕扳開眼皮可以發(fā)現(xiàn)眼球輕微向上呈靜止?fàn)顟B(tài)。這時血壓比清醒時下降，全身肌肉松弛，但是肌肉仍保持一定的緊張度。根據(jù)腦電圖的變化可以看出睡眠的深度。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

根據(jù)睡眠不同的深度情況又將這個慢相睡眠時相分為思睡、淺睡、中睡和深睡四個階段。

在思睡和淺睡兩個階段，對外界的環(huán)境仍能保持一定的反應(yīng)，容易因外界干擾而醒來，即使不醒來，也能保持一定的反應(yīng)。

中睡和深睡兩個階段，又稱熟睡階段。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥非快動眼睡眠時相的意義：非快動眼睡眠時相的生長激素明顯升高，其對促進生長、促進體力恢復(fù)是有利的。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥二、快動眼睡眠快動眼睡眠（REM）:又稱快相睡眠,異相睡眠或快波睡眠。這時從眼震顫圖和腦電圖上可以看出雙眼球有每分鐘50～60次的快速擺動，腦電波由慢波轉(zhuǎn)為快波。

第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

快動眼睡眠時相人體的各種感覺功能比在正相睡眠時期更進一步減退，肌肉也更加松弛，肌腱反射亦隨之消失。但是這個時期的血壓卻較慢波睡眠時期升高，呼吸也變得快一些而且不規(guī)則，體溫和心率也較前階段升高和加快。身體上有些部分的肌肉如面肌，口角肌及四肢的一些肌肉群可出現(xiàn)輕微的抽動。另外，胃腸活動增加，大腦的血流量也明顯增加，孕婦腹里的胎兒在這個時期胎動也明顯增多。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥快動眼睡眠時相的生理意義：

快動眼睡眠時相階段不僅是睡眠的重要階段，而且對整個的生命都有特殊的意義，因為這個階段，體內(nèi)的各種代謝功能都明顯增加以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補充，并有利于建立新的突觸聯(lián)系促進學(xué)習(xí)記憶活動，而使神經(jīng)系統(tǒng)能正常發(fā)育。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)

R7位-吸電子基團

(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)第4章鎮(zhèn)靜催眠藥分類:

長效類:T1/2>24h

地西泮、氯氮卓、氟西泮。中效類：T1/2:6-24h

硝西泮、艾司唑侖。

短效類：T1/2<6h

三唑侖、奧沙西泮。地西泮作為BZs的代表藥，在臨床上廣泛使用。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮一、藥理作用抗焦慮作用①小劑量時具有良好的抗焦慮作用，能顯著改善緊張、憂慮、失眠等癥狀。②可能作用機制：與邊緣系統(tǒng)BDZ受體作用，抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞第4章鎮(zhèn)靜催眠藥2.鎮(zhèn)靜催眠作用

臨睡前應(yīng)用能縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。①主要延長非快動眼睡眠的第二期，而對快動眼睡眠影響不明顯。②安全范圍大、反跳輕、不影響肝藥酶、依賴性和戒斷癥狀輕。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥3.抗驚厥和抗癲癇作用①小劑量對抗戊四唑、印防己毒素等引起的陣攣性驚厥，而大劑量對抗士的寧及電刺激引起的強直性驚厥。②雖不能減少原發(fā)灶放電，但具有抑制腦內(nèi)癲癇病灶異常放電擴散的作用，此作用與增強中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。

臨床上用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥4.中樞肌松作用有較強的肌肉松弛作用?？删徑鈩游锏娜ゴ竽X僵直，或人類大腦損傷所致的肌肉僵直。特點：發(fā)揮肌肉松弛作用時不影響正?；顒印＜瓤捎糜谀X血管意外、脊髓損傷所致的中樞性肌肉僵直，也可緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣。

機制：小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對γ神經(jīng)元的易化作用；大劑量增強脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥5.其他作用（1）較大劑量可引起短暫記憶缺失；（2）呼吸抑制作用。（3）小劑量對心血管的作用作用輕微，較大劑量可降低血壓，減慢心率。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥二、作用機制

苯二氮卓類的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關(guān)，例如：

抗焦慮作用——杏仁核和海馬內(nèi)的受體鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的受體

GABAA受體是一個大分子復(fù)合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個結(jié)合位點（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABA第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

GABA作用于GABAA受體→GABAA受體興奮→細胞膜對Cl-通透性↑→Cl-大量進入細胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓.BDZ：①促進GABA與GABAA受體結(jié)合②增加Cl-通道開放的頻率從而增強GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)第4章鎮(zhèn)靜催眠藥三、體內(nèi)過程：1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌內(nèi)和靜脈注射。2.本品脂溶性高，易透過血腦屏障和胎盤屏障，并可自乳汁排出，故產(chǎn)前和哺乳期婦女禁用。3.本類藥物在肝中代謝，代謝過程易受肝功能、老年和同時飲酒的抑制。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥2.催眠適用于失眠者短期應(yīng)用，特別對焦慮性失眠有顯著的催眠效果。1.抗焦慮主要用于控制焦慮癥，可明顯緩解煩躁、不安、恐懼、緊張等癥狀。3.麻醉前給藥主要利用本品有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛以及暫時性記憶缺失作用。四、臨床應(yīng)用第4章鎮(zhèn)靜催眠藥4.抗驚厥和抗癲癇用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。5.緩解骨骼肌痙攣可用于大腦或脊髓損傷所致肌肉強直以及腰肌勞損等肌肉痙攣狀態(tài)。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥五、不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力、記憶力下降、早醒、共濟失調(diào)等。2.靜脈注射過快可抑制呼吸和心血管系統(tǒng)。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥3.長期應(yīng)用還可產(chǎn)生耐受性以及精神和軀體依耐性，停用本類藥物可出現(xiàn)戒斷癥狀，與巴比妥類相比，本類藥物發(fā)生戒斷癥狀較遲、較輕。4.過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。過量中毒時除采用洗胃，對癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥六、藥物相互作用：

中樞抑制藥、乙醇和本品合用，中樞抑制作用可相加或增強，易出現(xiàn)思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴重者可致死。如臨床需合用時宜降低劑量，并密切監(jiān)護病人。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)巴比妥類

巴比妥類是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，C5上的兩個氫原子被不同基團取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類衍生物。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【分類】長效類：苯巴比妥、巴比妥.維持6-8h中效類：戊巴比妥、異戊巴比妥,3-6h短效類：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效類：硫噴妥鈉,<1/4h第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【藥理作用】

對中樞表現(xiàn)為普遍性抑制作用。隨著劑量的增加，中樞抑制作用逐漸增強，相繼呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用。

1.中樞抑制作用

(1)鎮(zhèn)靜、催眠

小劑量→鎮(zhèn)靜：緩解焦慮、煩躁不安狀態(tài)中劑量→催眠:縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)、延長睡眠時間缺點：可縮短REMS，改變正常睡眠模式，停藥REMS易反跳性延長，伴多夢。另外，易產(chǎn)生耐受性和依賴性；誘導(dǎo)肝藥酶；過量可產(chǎn)生嚴重中毒（抑制呼吸中樞而死亡）第4章鎮(zhèn)靜催眠藥（2）抗驚厥

大于催眠劑量的巴比妥類可保護動物耐受10倍致死量的士的寧及戊四氮而免于驚厥而致死。臨床用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎及中樞興奮藥引起的驚厥（3）麻醉如硫噴妥納靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。2.對呼吸和心血管系統(tǒng)的影響大劑量對呼吸中樞有明顯的抑制作用，同時可引起心輸出量減少，血壓下降。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【作用機制】巴比妥類有擬似或促進Y一氨基丁酸(GABA)的作用,提高腦內(nèi)GABA濃度.巴比妥類可能與GABA受體、苯二氮卓受體偶聯(lián)的氯離子通道結(jié)合，引起蛋白質(zhì)性離子通道構(gòu)型改變，促進Cl-內(nèi)流，引起膜的超極化。

與苯二氮卓類藥物不同，巴比妥類主要延長CI-通道的開放時間（而不是增加Cl-通道開放的頻率），見上圖。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【體內(nèi)過程】特點:1.易吸收、易分布，也易通過胎盤和血腦屏障。2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝臟代謝，故其作用持續(xù)時間短；

脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形從腎臟排泄。3.苯巴比妥等中毒時可堿化尿液促進其排泄。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【不良反應(yīng)】

1.最常見后遺效應(yīng)服用催眠劑量的巴比妥類,次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱“宿醉”（hangover）。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。2.短期反復(fù)服用產(chǎn)生耐受性表現(xiàn)為藥效逐漸降低，需加大劑量，才能維持原來的作用，可能是因為神經(jīng)組織對巴比妥類產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝。

第4章鎮(zhèn)靜催眠藥

3.長期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴性導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀。4.影響呼吸系統(tǒng)對呼吸功能不全者（嚴重的肺氣腫和哮喘）顯著降低每分鐘呼吸量和動脈血氧飽和量。大劑量明顯抑制呼吸中樞，抑制程度和劑量成正比。靜脈注射速度過快治療量也可引起呼吸抑制。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)靜、催眠因本類藥物的安全性遠不及苯二氮卓類，且較易發(fā)生依耐性，故目前已很少應(yīng)用。2.抗驚厥用于小兒高熱驚厥、破傷風(fēng)、先兆子癇或中樞興奮藥過量引起的驚厥等。3.抗癲癇可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。4.麻醉和麻醉前給藥第4章鎮(zhèn)靜催眠藥第四節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛、格魯米特等?！局卸竞徒饩取恐卸?10倍于催眠劑量→中毒

15～20倍→嚴重中毒表現(xiàn)：深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克、腎功能衰竭。中毒解救：維持呼吸循環(huán)功能、清除毒物、堿化尿液、強迫利尿、對癥處理、血液透析等。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥【藥物相互作用】

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。第4章鎮(zhèn)靜催眠藥第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛:入睡快、催眠作用強而確切，不影響REMS，用于頑固性失眠或其他藥無效者。大劑量亦用于子癇、破傷風(fēng)、小兒高熱等。缺點：安全范圍小。大劑量對心、肝、腎均有損害。甲丙氨酯（眠爾通、安寧）可用于老年失眠患者，但影響REMS，易反跳。丁螺環(huán)酮：與BDZ不同，無鎮(zhèn)靜、抗驚、抗癲作用，但有顯著的抗焦慮作用