中國南方漢族人群中TREM2基因多態(tài)性與帕金森病相關性研究研究背景—帕金森病的發(fā)病機制以中腦黑質多巴胺神經(jīng)元進行性丟失和以α-synuclein為主要成分的路易小體形成為特征帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第二大神經(jīng)退行性疾病目前PD發(fā)病機制不完全明確小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥在PD發(fā)病中起到重要作用GazewoodJD,et.al.Parkinsondisease:anupdate.AmFamPhysician,2013小膠質細胞雙面性：吞噬、清除變性死亡的神經(jīng)元激活后可分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子和iNOS，加重氧化應激，促進神經(jīng)元死亡研究背景一種免疫球蛋白樣膜受體，廣泛表達于小膠質細胞、樹突狀細胞、破骨細胞、巨噬細胞等髓樣細胞表面實驗研究表明，過表達TREM2基因促進小膠質細胞的吞噬作用并下調炎癥因子TNF-α、IL-1β和iNOS的分泌敲除TREM2基因促進小膠質細胞分泌TNF-α、IL-1β等炎癥因子和iNOSTriggeringReceptorsExpressedonMyeloidcells-2，TREM2TakahashiK,et.al.JExpMed,2005研究背景—髓樣細胞表達的觸發(fā)受體-2TREM2與神經(jīng)退行性疾病TREM2與AD發(fā)病風險相關2013年，兩項獨立的大型研究證實TREM2外顯子2上SNP位點rs75932628-T（p.R47H）與AD發(fā)病風險相關，OR值分別為2.92和5.1研究人群有：愛爾蘭、德國、荷蘭、挪威、美國中國北方漢族人群的研究顯示，

rs75932628-T不是AD發(fā)病的危險因素1.GuerreiroR,et.al.TREM2variantsinAlzheimer'sdisease.NEnglJMed,2013.2.JonssonT,et.al.VariantofTREM2associatedwiththeriskofAlzheimer'sdisease.

NEnglJMed,2013.3.YuJT,et.al.TREM2variantisrareinlate-onsetAlzheimer'sdiseaseinhanchinese

individuals.NeurobiolAging,2013.TREM2與PD5例存在TREM2突變的腦組織中，發(fā)現(xiàn)有2例存在路易小體樣病理改變—PD的病理特征首次報道TREM2與PD相關：rs75932628-T與PD發(fā)生風險增高有關（OR值：2.67）—美國、歐洲人群另一項研究重復證實rs75932628-T與PD發(fā)生風險相關—美國、西班牙人群TREM2基因多態(tài)性與中國人群PD發(fā)病風險的相關性未見研究報道1.GuerreiroR,et.al.NEnglJMed,2013.2.RayaproluS,et.al.MolNeurodegener,2013.3.BenitezBA,CruchagaC.NEnglJMed,2013.基于上述國內外研究現(xiàn)狀，我們有依據(jù)推測，TREM2可能通過促進小膠質細胞對死亡、變性細胞的吞噬，抑制神經(jīng)炎癥，從而在PD中起到保護作用，TREM2基因多態(tài)性可能與PD發(fā)病相關本研究旨在探索TREM2基因多態(tài)性是否與中國人群帕金森病發(fā)病風險相關研究目標方法在廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)科納入476例PD患者，均符合英國腦庫PD診斷標準在廣東省人民醫(yī)院體檢中心納入432例健康對照者所有納入對象均為中國南方漢族人群收集研究對象人口學資料及外周靜脈血4ml/人1、收集病例和標本：2、TREM2基因的外顯子2直接測序：從靜脈血中提取DNA后進行直接測序

測序正向引物：GGTGTCAGCCTCACTGCCATG反向引物：CTAAGCTCCTTCAGGGCAGGA

rs75932628-T（p.R47H）

rs142232675（p.D87N）

rs201258663（p.T66M）

rs143332484（p.R62H）

rs104894002（p.Q33X）

NA/p.Y38C對已報道的存在突變的6個SNP位點進行基因分型結果-1PD患者及健康對照者人口學資料（性別、年齡）無顯著差異476例PD患者中僅發(fā)現(xiàn)1例rs75932628-T，432例對照者中0例其余5個SNP位點未發(fā)現(xiàn)等位基因純合或雜合突變Rs75932628MAF=0.06%結果-2Rs75932628位點討論1、我們的研究不能重復歐洲及美國人群中rs75932628-T

與PD發(fā)病風險相關這一結果，可能的解釋：人種差異：中國人群中TREM2的突變頻率低于歐美人群，這在一項病例樣本量>1000的中國人群的AD研究中得到證實樣本量不夠大

討論2、TREM2基因多態(tài)性與PD發(fā)病無相關性不等于TREM2

在PD的病理生理機制中不起作用3、基于TREM2的抗炎作用及TREM2突變攜帶者有路易小

體樣病理改變，我們有依據(jù)推測TREM2在小膠質細胞