第五章

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概述

第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類

1.按解剖學(xué)分類:當(dāng)機體處于劇烈運動或處于不良環(huán)境時，交感神經(jīng)的活動加強，調(diào)動機體許多器官的潛力提高適應(yīng)能力來應(yīng)付環(huán)境的急劇變化，維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。交感神經(jīng)：副交感神經(jīng)系統(tǒng)保持機體在安靜狀態(tài)下的生理平衡利于營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收和能量的補充副交感神經(jīng)：傳出神經(jīng)的主要生理功能一、交感神經(jīng)——“應(yīng)激〞或“工作〞〔1〕心血管系統(tǒng)：心臟興奮—心率↑，收縮力↑，傳導(dǎo)↑=心輸出量↑；血管—由于1和2的比例不同造成血液再分布〔心臟和骨骼肌血流↑，肺和腦血流-，皮膚、內(nèi)臟、粘膜)〔2〕呼吸：支氣管擴張，肺通氣量↑(+中樞興奮，呼吸次數(shù)增加)〔3〕代謝：糖元分解↑，脂肪分解↑=ATP↑〔4〕瞳孔：散大〔5〕汗腺和立毛?。豪浜?，起雞毛疙瘩二、副交感神經(jīng)——“應(yīng)激前后〞或“休息〞消化吸收↑，脂肪合成↑，糖元合成↑，儲藏和補充交感和副交感神經(jīng)支配原那么1、雙重支配——交感 副交感 心率 快 慢 瞳孔 大 小 平滑肌 ↓↑ 括約肌↑↓2、交替興奮——交感 副交感 應(yīng)激 非應(yīng)激 運動 非運動3、相對優(yōu)勢——心血管系統(tǒng)〔交感神經(jīng)〕;瞳孔、平滑肌和腺體〔副交感神經(jīng)〕

位置主要神經(jīng)支配動脈交感神經(jīng)靜脈交感神經(jīng)心臟交感神經(jīng)虹膜幅射狀肌，（瞳孔開大?。┙桓猩窠?jīng)虹膜括約肌，副交感神經(jīng)睫狀肌副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)支氣管平滑肌副交感神經(jīng)胃腸道副交感神經(jīng)膀胱逼尿肌輸尿管、（膀胱三角肌與括約?。└苯桓猩窠?jīng)交感神經(jīng)、（交感與副交感）唾液腺副交感神經(jīng)汗腺分泌交感神經(jīng)（膽堿能）豎毛肌交感神經(jīng)脂肪細(xì)胞、肝糖原分解、胰島素釋放交感神經(jīng)

效應(yīng)器的主要神經(jīng)支配小結(jié)化學(xué)傳遞？電傳遞？TheideaforthefamousheartexperimentcametoOttoLoewiinhissleep.InLoewi'sownwords:"InthenightofEasterSaturday,1921,Iawoke,turnedonthelight,andjotteddownafewnotesonatinyslipofpaper.ThenIfellasleepagain.Itoccurredtomeatsixo'clockinthemorningthatduringthenightIhadwrittendownsomethingmostimportant,butIwasunabletodecipherthescrawl.ThatSundaywasthemostdesperatedayinmywholescientificlife.Duringthenextnight,however,Iawokeagain,atthreeo'clock,andIrememberedwhatitwas.ThistimeIdidnottakeanyrisk;Igotupimmediately,wenttothelaboratory,madetheexperimentonthefrog'sheart,describedabove,andatfiveo'clockthechemicaltransmissionofnervousimpulsewasconclusivelyproved."---quotedfromLoewi,O.,

FromtheWorkshopofDiscoveries,Lawrence:UniversityofKansasPress,1953.化學(xué)傳遞學(xué)說的開展1921:德國科學(xué)家Loewi的雙蛙心實驗1926年:Dale等證明迷走物質(zhì)為乙酰膽堿

(Acetylcholine,ACh)1936年獲諾貝爾獎1946：VonEuler證明擬交感胺物質(zhì)為去甲腎上腺素Norepinephrine〔NE〕或Noradrenaline〔NA〕1972年獲諾貝爾獎100多年前化學(xué)傳遞？電傳遞？化學(xué)傳遞的物質(zhì)根底是神經(jīng)遞質(zhì)〔Neurotransmitters)2〕去甲腎上腺素能神經(jīng)〔adrenergicnerve)2.按遞質(zhì)分類:1〕膽堿能神經(jīng)〔cholinergicnerve〕膽堿能神經(jīng)：①全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；②全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；③少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維〔如支配汗腺和骨肌血管舒張的神經(jīng)〕；④運動神經(jīng)。去甲腎上腺素能神經(jīng)：大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維均屬此類。傳出神經(jīng)突觸〔synapse〕神經(jīng)末梢與次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜接處。

遞質(zhì)：在突觸間隙進行信號傳導(dǎo)的特殊化學(xué)物質(zhì)上一級神經(jīng)元的細(xì)胞膜構(gòu)成突觸前膜突觸前膜突觸間隙突觸后膜次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞上的膜，骨骼肌細(xì)胞的突觸后膜也稱終板膜〔15-1000nm〕交感神經(jīng)末梢突觸的超微結(jié)構(gòu):每個神經(jīng)末梢約3萬個膨體。膨體與囊泡:1個澎體中約1000個囊泡。運動神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)第二節(jié)膽堿能神經(jīng)傳遞〔CholinergicNeurotransmission〕

突觸間隙突觸后細(xì)胞膽堿受體〔突觸后〕乙酸AChAChATPPG膽堿突觸前受體AChATPPG新囊泡形成貯存囊泡Ca2+通道Na+通道神經(jīng)末梢乙酰輔酶A+膽堿AChH+Ca2+Na+12AChE神經(jīng)沖動→去極化→Ca2+信號傳導(dǎo)生理效應(yīng)囊泡膽堿乙?；敢弧Ch的合成、貯存、釋放和消除1.合成2.儲存ACh形成后，即進入囊泡〔vesicle〕與ATP和囊泡蛋白共同貯存于囊泡中。3.釋放胞裂外排〔exocytosis〕：神經(jīng)沖動傳導(dǎo)到神經(jīng)末梢去極化細(xì)胞膜鈣通道開放Ca2+內(nèi)流胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致囊泡向突觸前膜靠近并與突觸前膜融合形成裂孔囊泡中的遞質(zhì)及內(nèi)容物排入突觸間隙量子釋放：一次神經(jīng)沖動可引起200~300個量子釋放;每個囊泡所釋放的ACh的量為一個量子,靜息時有少量量子釋放,但不能引起動作電流.4.釋放入突觸間隙的ACh：1〕與受體結(jié)合3〕神經(jīng)末梢的主動轉(zhuǎn)運入胞漿〔50％〕，供ACh合成之用2〕被突觸間隙中的乙酰膽堿酯酶〔acetylcholinesterase,AchE〕水解，作用消失。一分子的AchE水解6×105個ACh分子/min。二、膽堿受體分類及效應(yīng)機制受體的命名受體分類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制〔一〕膽堿受體〔能與ACh結(jié)合〕

副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器毒蕈堿型膽堿受體〔M受體〕

M1受體胃壁細(xì)胞→胃酸分泌M2受體

心肌→心肌收縮力心率降低

M3受體腺體→分泌平滑肌→收縮血管→舒張神經(jīng)節(jié)骨骼肌細(xì)胞煙堿型膽堿受體〔N受體〕N1受體〔神經(jīng)節(jié)〕N2受體〔骨骼肌〕阿托品〔拮抗劑〕效應(yīng)器上M受體興奮:心肌收縮力減弱、心率減慢和傳導(dǎo)減慢支氣管、胃腸道、膀胱平滑肌、膽囊及膽道等均收縮。但胃腸和膀胱括約肌松弛瞳孔括約肌和睫狀肌收縮汗腺、唾液腺、胃腸和呼吸道腺體分泌增加效應(yīng)器上N受體興奮：N1受體：自主神經(jīng)節(jié)興奮和腎上腺髓質(zhì)分泌增加

N2受體：骨骼肌收縮除了突觸后膜有M、N受體外，突觸前膜也有M、N受體，突觸前膜M受體興奮，抑制ACh釋放(負(fù)反響)，N受體興奮，促進ACh釋放(正反響)三、受體反響的分子機制遞質(zhì)或藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)可能通過以下偶聯(lián)方式：1.受體與離子通道偶聯(lián)：N2受體屬配體門控型陽離子通道受體，是一種脂蛋白，為5個亞基組成的五聚體〔2、、γ、δ〕。這5個亞基貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道。2α亞基含ACh結(jié)合位點。ACh與位點結(jié)合后，離子通道構(gòu)象改變，從關(guān)閉到開放，調(diào)節(jié)Na＋、K＋、Ca2＋的跨膜流動。2.受體與G蛋白耦聯(lián)

M受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，G-蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、三個亞單位組成的三聚體。

G-蛋白分類興奮性G-蛋白(Gs)：

激活A(yù)C，使cAMP增加抑制性G-蛋白(Gi)：

抑制AC，使cAMP減少

G蛋白(GTP-bindingregulatoryproteins)耦聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11)激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加DAG+PKC靶蛋白磷酸化M型膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白(Gi/Go)激活鉀通道激活抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)抑制L-型鈣通道心肌動作電位時程縮短心肌收縮減弱、房室結(jié)傳導(dǎo)減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱，自律性下降M2膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制肉毒桿菌毒素→囊泡溶解→ACh釋放↓→肌肉松弛→拉緊皮膚→減少皺紋肉毒桿菌毒素〔Botox〕第三節(jié)

去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞

NoradrenergicNeurotransmissionNA的合成與轉(zhuǎn)運囊泡〔大,小〕NA:去甲腎上腺素DOPA:多巴DA:多巴胺MAO:單胺氧化酶COMT:兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶去極化→Ca2+傳導(dǎo)信號傳導(dǎo)生理效應(yīng)傳導(dǎo)攝取1〔胺泵〕攝取2腎上腺受體神經(jīng)沖動→一、去甲腎上腺素的的生物合成、貯存、釋放和滅活：酪氨酸

TH多巴DD多巴胺DH去甲腎上腺素1.合成PNMT：苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞2.貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白(PG)結(jié)合，貯存于囊泡。1個囊泡內(nèi)含10000個NA分子

3.釋放〔同ACh〕某些藥物可促NA釋放：酪胺、間羥胺、麻黃堿、胍乙啶、苯丙胺4.滅活

再攝取1〔uptake1)或攝取儲存型或神經(jīng)攝取〔neuroaluptake〕，即釋放到突觸間隙的NA(75~95%)被神經(jīng)末稍再攝取儲存再利用，為主動轉(zhuǎn)運機制。再攝取2(uptake2)為代謝型或非神經(jīng)攝取〔non-neuroaluptake〕，被心肌、血管、腸平滑肌攝取、很快被COMT和MAO代謝?！捕衬I上腺素受體(能與NA或腎上腺素結(jié)合)β腎上腺素受體α1腎上腺素受體腎上腺素受體交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器

α2腎上腺素受體β1(心肌)β2

(支氣管、血管平滑肌)

β3

(脂肪細(xì)胞)心率收縮力增加支氣管擴張血管舒張內(nèi)臟平滑肌松弛脂肪分解效應(yīng)器上β受體興奮：β1受體：

心肌收縮力增強，心率及傳導(dǎo)加快β2受體：骨骼肌血管和冠狀血管擴張，支氣管松弛等此外,β受體興奮還可使胃腸道平滑肌、膀胱平滑肌及睫狀肌松弛,肌糖原分解和子宮平滑肌松弛效應(yīng)器上α受體興奮：皮膚、粘膜和內(nèi)臟的血管收縮〔α1〕胃腸、膀胱括約肌收縮虹膜輻射肌收縮，瞳孔散大在突觸前膜的α2興奮時,抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反),β受體又分為β1和β2在突觸前膜的β2興奮時,促進遞質(zhì)釋放(正反響)、受體也屬G蛋白耦聯(lián)受體，通過與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C產(chǎn)生生物效應(yīng)?！餐珹ch的M受體〕(1)

1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)

1受體，通過Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。(2)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)

2受體，通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。(3)

受體與(Gs)偶聯(lián)，通過Gs激活激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。細(xì)胞外信號(沖動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等〕〔作為第一信使〕G蛋白活化或離子通道開放效應(yīng)器細(xì)胞〔Ca2+，K+離子通道、AC、GC、PLC〕傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的激活與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小結(jié):第二信使〔cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC〕生物效應(yīng)表5-1傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體分布及沖動效應(yīng)

效應(yīng)器腎上腺素受體

效應(yīng)膽堿受體

效應(yīng)心臟

竇房結(jié)

1，

2自律性增高，

心率加快M(M2)自律性降低，心率減慢

房室結(jié)

1，

2傳導(dǎo)加快M(M2)傳導(dǎo)減慢

傳導(dǎo)系統(tǒng)

1，

2傳導(dǎo)加快M(M2)傳導(dǎo)減慢

心肌

1，

2收縮增強M(M2)收縮減弱血管平滑肌

皮膚、黏膜

1，

2收縮

腹腔內(nèi)臟

1；

2收縮；舒張

冠狀血管

1，

2；

2收縮；舒張

骨骼肌

；

2收縮；舒張M(M2)舒張

腦

1收縮

腎

1，

2；

1，

2收縮；舒張

效應(yīng)器腎上腺素受體

效應(yīng)膽堿受體

效應(yīng)

瞳孔開大肌

1收縮(散瞳)

瞳孔括約肌

M(M3)收縮(縮瞳)

睫狀肌

2松弛(遠視)M(M3)收縮(近視)唾液腺

1K+和水分泌M(M3)K+和水分泌

淀粉酶分泌

胃

運動和張力

1，

2；

1，

2減弱M(M3)增強

括約肌

2；

2收縮M(M3)松弛

分泌

M(M1)興奮腸

運動和張力

1，

2；

1，

2減弱M(M3)增強

括約肌

1收縮M(M3)松弛

分泌

1抑制M(M3)興奮膽囊與膽道

2舒張M收縮效應(yīng)器腎上腺素受體效

應(yīng)膽堿受體

效

應(yīng)

逼尿肌

2松弛M(M2)收縮

括約肌

1收縮M松弛子宮

1，

2妊娠：收縮(α1)M未定

松弛(β2)

未妊：松弛(β2)

皮膚汗腺

1局部分泌(手腳心)M分泌代謝

肝糖原分解和

異生

1，

2增加

肝糖原分解

2增加

脂肪分解

3增加

腎上腺髓質(zhì)

N1分泌骨骼肌

2收縮N2收縮第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)與藥物分類一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)：〔一〕影響遞質(zhì)抑制遞質(zhì)的生物合成：卡比多巴抑制外周脫羧酶;輔助左旋多巴治療帕金森?。患桌野彼嵋种评野彼崃u化酶，抑制去甲腎上腺素合成；密膽堿抑制膽堿轉(zhuǎn)運，間接影響ACh的合成。2.影響遞質(zhì)釋放:胍乙啶、溴卞銨穩(wěn)定突觸前膜,抑制NE釋放：麻黃堿、間羥胺,↑NE釋放氨甲酰膽堿↑ACh釋放可樂定、碳酸鋰↓NE釋放肉毒桿菌毒素，阻止ACh釋放；3.干擾遞質(zhì)儲存:利血平,耗竭囊泡遞質(zhì)4.影響遞質(zhì)再攝取:可卡因、去甲丙米嗪〔單胺攝取抑制劑〕，影響中樞NE和5-HT再攝取。5.影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化:膽堿酯酶抑制劑沖動藥(agonist)--針對受體阻斷藥(blocker)--針對受體或藥物或遞質(zhì)拮抗藥〔antagonist〕-針對遞質(zhì)或藥物(二)直接作用于受體二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類

膽堿能神經(jīng)

擬似藥

拮抗藥1.直接激動膽堿受體的藥