20231251試驗申請技術(shù)指南LT——1——附件藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南一、前言為幫助藥注冊申請人〔藥品企業(yè)、科研機構(gòu)和科研人員〕申請I期臨床試驗，提高藥研發(fā)與審評效率，保護受試者安全與權(quán)益，保證臨床試驗質(zhì)量，特公布本技術(shù)指南。本指南闡述了藥在我國開展首次臨床試驗時需要向國家〔以下簡稱藥審中心供給的信息。本指南的目的是：明確藥I期臨床試驗的技術(shù)要求，提高I期臨床試驗申報資料的質(zhì)量；通過標準I期臨床試驗資料的數(shù)據(jù)要求，縮短藥研發(fā)周期，加快藥上市進程。生物制品〔細胞和基因治療產(chǎn)品除外。二、詢問與溝通溝通心網(wǎng)站“申請人之窗”就相關(guān)問題進展詢問。中心召開臨床試驗申請前會議。申請人與藥審中心間的溝通有助于提高臨床試驗申請的質(zhì)量，加快后續(xù)爭論與審評的進程。三、I期臨床試驗申請的技術(shù)要求〔一〕資料格式及內(nèi)容I期臨床試驗申請的申報資料應以紙質(zhì)資料和電子資料方式提交，電子資料可以CD品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會〔ICH〕通用技術(shù)文件〔CTD〕的要求整理提交。〔二〕介紹性說明和總體爭論打算類別、構(gòu)造式〔假設、劑型、制劑處方、給藥途徑、臨床述，包括在其他國家的爭論和上市的閱歷；假設沒有，標題下寫“無”。擬定的適應癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案〔劑量、給藥間隔、給藥持續(xù)時間等、藥物安全性評價方法、風險掌握打算要的潛在風險、重要的缺失的資料等〕的風險論證?！踩碃幷撜呤謨誀幷撜呤謨允怯嘘P(guān)試驗藥物在進展人體爭論時已有的藥學、非臨床與臨床爭論〔如有〕資料總結(jié)，旨在為臨床爭論者供給所爭論藥物的信息，以保證受試者安全?！?———1————1——7.中止爭論的毒性判定原則和試驗暫停標準?！参濉乘帉W爭論信息Ⅰ期臨床爭論的藥學爭論資〔和掌握，生物藥的免疫原性和免疫毒性等〕?？赡馨ǖ幌抻谝韵虑樾危核幓瘜W構(gòu)造或制劑輔料具有毒性或極可能具有毒性；保持穩(wěn)定性；藥的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性，或者藥中含量在鑒定限以上的雜質(zhì)未進展充分鑒定且未對其潛在的毒性進展評估；存在動物源性成分的生物安全性問題；主細胞庫或工作細胞庫未經(jīng)過充分鑒定。申請人應分析已有藥學爭論信息是否顯示潛在的人體風險，實行的措施。關(guān)爭論資料、爭論打算及風險掌握措施?；瘜W藥品藥學爭論信息藥申請人應對動物爭論用樣品及擬進展人體試驗用樣品進展分析比較〔可列表說明〕，如有差異需爭論差異可能對臨床安對申請Ⅰ期臨床爭論的化學藥品需要供給以下藥學爭論資Ⅰ期臨床試驗申請藥學爭論信息匯總表并電子提交。原料藥信息生產(chǎn)廠商應遞交原料藥生產(chǎn)廠商〔包括生產(chǎn)、檢驗〕的完整地址。制備工藝對于無菌原料藥需供給滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。構(gòu)造確證應供給構(gòu)造確證使用的方法、圖譜及簡要的構(gòu)造解析總結(jié)。理化性質(zhì)度、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性?！踩绮煌琾H〕中的具體溶解度數(shù)據(jù)。1.1.5質(zhì)量掌握關(guān)鍵驗證信息?！踩缬糜诎踩誀幷?、穩(wěn)定性爭論、臨床爭論等〕的批分析數(shù)據(jù)。和分析信息?？蓞⒄誌CHM7指南爭論并提交報告。穩(wěn)定性列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性爭論床開發(fā)。包裝及貯存應列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。制劑信息劑型及產(chǎn)品組成國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全輔料，應進展關(guān)聯(lián)申報。生產(chǎn)廠商名稱與地址應遞交臨床試驗用制劑生產(chǎn)廠商〔包括生產(chǎn)、包裝、檢驗〕的完整地址。生產(chǎn)工藝和工藝掌握藝描述。質(zhì)量掌握方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報告方式可參照ICHQ3A和Q3B。應明。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗證資〔爭論等爭論結(jié)果?？蓞⒄誌CHQ3B。穩(wěn)定性〔床試驗的樣品供給有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。包裝和貯存條件應列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。要求進展關(guān)聯(lián)申報。其他對于臨床需要進展配伍使用及有特別使用要求的制劑應提供相關(guān)穩(wěn)定性試驗結(jié)果。勸慰劑信息產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量掌握和檢驗結(jié)果等爭論資料。生物制品藥學爭論信息關(guān)注的疑難問題賜予重點說明。生產(chǎn)用原材料應供給生產(chǎn)用起始材料的名稱、來源、質(zhì)量標準、安典》標準或《中華人民共和國藥典》三部生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量掌握規(guī)程”的相關(guān)要求，依據(jù)風險等級分級，供給相應的證明性文件和/或質(zhì)控檢測報告等。工程細胞〔菌〕建立和鑒定進展初步說明。供給表達載體的名稱、來源、構(gòu)造和遺傳特性，〔菌及構(gòu)建的工程細胞〔菌〕的名稱、來源、安全性、培育特性、生物學特性〔基因型和表型〕、傳代歷史〔包括馴化過程〕、檢定結(jié)果等，說明是否曾進展基因操作引入外源基因序列。種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性子庫應能支持后續(xù)研發(fā)。生產(chǎn)用其他原材料的來源及質(zhì)量標準的名稱、來源、質(zhì)量標準、使用步驟等。生產(chǎn)用其他原材料也應“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量掌握規(guī)程”的相關(guān)要求，依據(jù)風險等級分級，并供給相應的證明性文件和/或質(zhì)控檢測報告等。原液生產(chǎn)商應供給原液生產(chǎn)廠商〔包括生產(chǎn)、檢驗〕的完整地址。原液制備工藝和過程掌握參數(shù)；對病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟進展驗證。應供給關(guān)鍵工藝參數(shù)優(yōu)化的爭論資料。原液制備工藝開發(fā)總結(jié)〔如質(zhì)量爭論、藥理毒理爭論、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性爭論、比照品/參考品等〕，I期臨床試驗方面的支持。制劑生產(chǎn)商應供給臨床試驗用樣品制劑生產(chǎn)廠商的名稱及地址。劑型及制劑處方應說明具體的劑型，并列表說明單位劑量產(chǎn)品的處方組成，申報。制劑制備工藝和過程掌握組成。數(shù)及生產(chǎn)設備。制劑制備工藝開發(fā)總結(jié)〔如質(zhì)量爭論、毒理爭論、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性爭論、比照品/參考品批等〕，I期臨床試驗用樣品之間的藥學可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗供給安全性方面的支持。質(zhì)量爭論和質(zhì)量掌握質(zhì)量爭論構(gòu)造確證在研發(fā)早期，應對樣品進展初步構(gòu)造確證，提交爭論數(shù)據(jù)。完整的構(gòu)造確證數(shù)據(jù)可在申報藥上市時提交，包括一級構(gòu)造、二級構(gòu)造和高級構(gòu)造等。品來源、批號、數(shù)量。理化性質(zhì)參照相關(guān)指導原則供給產(chǎn)品明確的理化性質(zhì)信息。生物學活性供給生物學活性測定方法及標準。有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)分析分析爭論。對于涉及生物毒性、免疫原性的雜質(zhì)，應供給敏感、特異的檢測方法，擬定嚴格的掌握要求。質(zhì)量掌握質(zhì)量標準應結(jié)合多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)分析確定原液及制劑的初目、檢查方法、限度標準。工程的驗證信息。批檢驗報告應供給代表性工藝的批分析數(shù)據(jù)及代表性批次樣品的檢驗合格報告，如非臨床試驗用樣品和臨床試驗用樣品等。穩(wěn)定性I期臨床試驗。包裝材料/容器和其他直接接觸材料應列明擬定的包裝和貯存條件。列明擬定的包裝材料/容器和其他直接接觸材料?！擦乘幚矶纠硇畔ⅰ?0——藥理毒理信息應包括非臨床爭論綜述、藥理作用總結(jié)報告、臨床藥理與毒理爭論，以使審評部門可以做出此階段整體評價。爭論相關(guān)的參考文獻和方案修正也可作為本信息的一局部。非臨床爭論綜述項試驗可承受列表形式列出，在內(nèi)容上應包括以下方面的描述。ICHCTD2.4的格式和內(nèi)容列出。概述非臨床試驗爭論的試驗策略，試驗實施日期。非臨床爭論設計的依從性信息及偏離設計的狀況。受試物與藥學爭論和臨床試驗樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。爭論地點，非臨床爭論綜述應有簽字和日期。系統(tǒng)呈現(xiàn)動物毒理爭論及毒代動力學結(jié)果，應特別關(guān)注可能危害人體安全的信息。非臨床爭論結(jié)果對臨床試驗具有支持性的依據(jù)。遵循藥物非臨床爭論質(zhì)量治理標準〔GLP〕的聲明。對結(jié)果造成影響的解釋。藥理學爭論的總結(jié)概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機制，以及次要藥效學信息。藥的藥效學爭論應承受公認的體內(nèi)外試驗系統(tǒng)和指標來開展，進展臨床試驗的主要緣由。但應在I期臨床試驗申請時提交。毒理學爭論的總結(jié)性和持續(xù)時間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)爭論。性試驗結(jié)果應明確說明NOAEL、MTD和/或STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。建議以表格形式說明。說明這些列表清單內(nèi)容，還應與列表清單一起供給以下文件：對爭論的簡潔介紹〔如技術(shù)報告或摘要，包括方法介紹局部；該產(chǎn)品毒理爭論開發(fā)總體規(guī)劃方案及規(guī)劃修訂說明。支持擬定的臨床試驗方案的重復給藥毒性試驗周期應參考相關(guān)指導原則。藥代動力學的總結(jié)應闡述分析方法的可行性、藥代動力學/毒代動力學參數(shù)、吸取變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、穿插反響性等。如已有人體藥代動力學技術(shù)爭論指導原則。各項爭論報告爭論報告。其他此做出全面的技術(shù)評價。假設I期臨床試驗申請遞交時未獲得各爭論的最終毒理學報報告。應在首次遞交臨床試驗申請后120天內(nèi)提交各毒理爭論最最終報告中應包括全部更改的說明以及必要的分析，說明是否會影響原有的安全性評價?！财摺臣韧R床使用閱歷說明假設有既往的臨床使用閱歷，申請人應供給相關(guān)信息概述。假設爭論藥物曾經(jīng)在中國或者其他國家開展了臨床爭論或有關(guān)的具體信息。應供給與擬開展試驗的安全性有關(guān)的全部已發(fā)表文獻資料藥物既往臨床使用閱歷有關(guān)的參考文獻列表或者重要的支持受試人群的選擇?！舶恕尘惩鉅幷撡Y料供原文及中文譯文材料。中文譯文應當與原文內(nèi)容全都。四、參考文獻化學藥物〔原料藥和制劑〕穩(wěn)定性爭論技術(shù)指導原則〔20230205〕化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證爭論技術(shù)指導原則〔20230823〕化藥藥品爭論資料及圖譜真實性問題判定標準〔20230510〕藥物單次給藥毒性爭論技術(shù)指導原則〔20230513〕藥物重復給藥毒性爭論技術(shù)指導原則〔20230513〕非臨床安全性評價供試品檢測要求的Q&A〔20230513〕藥物非臨床藥代動力學爭論技術(shù)指導原則〔20230513〕藥用輔料非臨床安全性評價指導原則〔20230515〕藥物非臨床依靠性爭論技術(shù)指導原則〔20231121〕生物制品穩(wěn)定性爭論技術(shù)指導原則〔試行〔20230415〕生物制品生產(chǎn)工藝過程變更治理技術(shù)指導原則〔20230904〕生物制品質(zhì)量掌握分析方法驗證技術(shù)一般原則〔20230904〕治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則〔20230506〕藥物Ⅰ期臨床試驗治理指導原則〔試行〔2023120〕15.ICHQ3A〔R2〕-Impuritiesinnewdrugsubstances16.ICHQ3B〔R2〕-ImpuritiesinnewdrugProducts17.ICHE6〔R1〕-Guidelineforgoodclinicalpractice18.ICHE6〔R2〕-IntegratedaddendumtoICHE6〔R1〕19.ICHM3〔R2〕-Guidanceonnonclinicalsafetystudiesforthe conduct of human clinical trails and marketingauthorizationforpharmaceuticalsICHM4-TheCommonTechnicalDocumentICHM7〔R1〕-AssessmentandcontrolofDNAreactive〔mutagenic〕impuritiesinpharmaceuticalstolimitpotentialcarcinogenicriskICHS6-Preclinicalsafetyevaluationofbiotechnology-derivedpharmaceuticalsICHS9-NonclinacalevaluationforanticancerpharmaceuticalsContentandformatofINDsforphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechnology-derivedproducts.GuidanceforIndustryQ&AonContentandformatofINDsforphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechnology-derivedproducts.五、附表化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學爭論信息匯總表根本信息受理號原料藥受理號：制劑受理號:申請人化合物名申請名稱〔中、英文〕或試驗室代號稱 現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會核定是□否□構(gòu)造式明晰化合物的立體構(gòu)型分子式分子量劑型及給備注：用于I期臨床爭論的暫定劑型藥途徑規(guī)格 備注：用于I期臨床爭論的暫定規(guī)格信息 目，受試者人數(shù)和爭論周期等。原料藥原料藥結(jié)構(gòu)確證列出構(gòu)造確證使用的方法及簡要的構(gòu)造解析總結(jié)。

列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性。〔如不同pH〕中的具體溶解度數(shù)據(jù)。

工程 方法 限度HPLC對于涉及安全性的關(guān)鍵工程需列出具體的檢查方法和方法學驗證總結(jié)，例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、Ⅰ類重金屬檢查等。1-1〔包關(guān)鍵批括用于安全性爭論、穩(wěn)定性爭論、臨據(jù)總結(jié)

床爭論等〕的批分析數(shù)據(jù)。另結(jié)合制劑的相關(guān)爭論信息，以附件1-3形式提交