醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計衛(wèi)生部“十二五〞規(guī)劃教材1整理課件實驗設(shè)計概述實驗設(shè)計〔experimentaldesign〕，是指研究者根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)要求，合理安排各種實驗因素，嚴(yán)格控制實驗誤差，最大限度地獲得豐富而可靠的數(shù)據(jù)。包括：動物實驗、臨床試驗3整理課件是處理因素作用于研究對象產(chǎn)生的反應(yīng)和結(jié)果。是指根據(jù)研究目的而確定的觀察總體。是指根據(jù)研究目的而施加于研究對象的干預(yù)措施。處理因素

treatment研究對象

studysubject實驗效應(yīng)

experimentaleffect實驗設(shè)計三要素4整理課件處理因素一般是主動施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療〔新藥、常規(guī)藥〕、不同檢測方法等。確定處理因素時，要注意：a、處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化b、明確處理因素和非處理因素非處理因素〔confoundingfactor〕，除處理因素外能使研究對象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。處理因素5整理課件a、應(yīng)具有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象?動物選擇：種系的選擇〔種類、品系〕、動物個體的選擇〔如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等〕。?病例選擇：正確診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)。6整理課件納入標(biāo)準(zhǔn)是：〔1〕成年人：18~80歲，男女不限；〔2〕經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者；〔3〕細(xì)菌學(xué)證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；〔4〕病人無嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；〔5〕病人需知情同意等。排除標(biāo)準(zhǔn)是：〔1〕藥物或食物過敏史者；〔2〕過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；〔3〕造血功能障礙〔特殊情況例外〕；〔4〕妊娠及哺乳期婦女；〔5〕精神狀態(tài)不能很好合作者；〔6〕正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等?！纠吭谘芯靠咕幬锆熜r7整理課件b、選擇對處理因素敏感性強(qiáng)的研究對象?選擇病癥頻繁發(fā)作、或疾病急性期的患者研究對象c、選擇依從性好的患者作為研究對象?選擇那些能夠服從試驗安排并堅持合作的患者d、注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題?由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。?動物實驗中，注意善待動物。8整理課件a、主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)實驗效應(yīng)?客觀指標(biāo)：借助儀器等手段進(jìn)行測量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。?主觀指標(biāo)：由病人答復(fù)或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試對象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。9整理課件b、選擇靈敏度和特異度高的指標(biāo)?靈敏度：某處理因素存在時所選指標(biāo)能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標(biāo)反映檢出真陽性的能力。?特異度：某處理因素不存在時所選指標(biāo)不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標(biāo)鑒別真陰性的能力。實驗效應(yīng)10整理課件c、觀察指標(biāo)的準(zhǔn)確度和精密度實驗效應(yīng)?準(zhǔn)確度：觀察值與真實值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。?精確度：相同條件下同一對象的同一指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)觀察時，觀察值與其均數(shù)的接近程度。主要受隨機(jī)誤差影響。11整理課件實驗設(shè)計三原那么對照原則control隨機(jī)化原則randomization重復(fù)原則replication在實驗中應(yīng)設(shè)立對照組，其目的是通過與對照組效應(yīng)對比鑒別出實驗組的效應(yīng)大小。是指每個受試對象有相同的概率或機(jī)會被分配到不同的處理組。是指在相同實驗條件下重復(fù)進(jìn)行多次觀察，是消除非處理因素影響的又一重要方法。12整理課件對照原那么只有設(shè)立了對照組，才能消除非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以表達(dá)。處理因素的效應(yīng)大小，是通過與對照組比照所得到的差異顯現(xiàn)。區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是效應(yīng)比較的必要根底。13整理課件對照原那么1、空白對照〔blankcontrol〕對照組不給予任何處理的對照反映了觀察對象在實驗過程中的自然變化臨床試驗慎用2、撫慰劑對照〔placebocontrol〕防止對照組病人產(chǎn)生與實驗組病人不同的心理與雙盲法同時實施注意保密和倫理道德問題14整理課件對照原那么3、標(biāo)準(zhǔn)對照〔standardcontrol〕使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對照，或以標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)作為對照臨床試驗常以目前公認(rèn)的藥物〔藥典記載〕或療法作為對照。4、實驗對照〔experimentalcontrol〕對照組不施加處理因素，但施加實驗因素〔不是研究的處理因素〕保持實驗條件的一致性克服對照組病人的心理因素15整理課件對照原那么5、自身對照〔self-control〕對照和實驗因素施加在同一個受試者上防止個體差異引起的誤差6、相互對照〔mutualcontrol〕指各實驗組之間互為對照7、歷史對照〔historicalcontrol〕以過去的研究結(jié)果作對照資料可比性較差16整理課件隨機(jī)化原那么隨機(jī)≠“隨便〞、“隨意〞,指每個受試對象以時機(jī)均等的原那么隨機(jī)地分配到試驗組和對照組。隨機(jī)化的目的：是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。隨機(jī)化的方法：簡單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化等。17整理課件【例】隨機(jī)化的方法抽簽等隨機(jī)數(shù)字表計算器軟件順序號隨機(jī)數(shù)對隨機(jī)數(shù)編秩號組別

1

7112

216152

317172

4

4

31

5

5

41

6

4

21

7

1

11

8

7101

9

5

61102020211

6

911211132131818214

6

71151012216

6

811716142181716219

5

51201919218整理課件重復(fù)原那么重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。樣本量小，重復(fù)性差，假設(shè)個別實驗效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實驗條件。19整理課件臨床試驗設(shè)計臨床試驗的特點及本卷須知Ⅰ期

試驗?zāi)褪苄栽囼灪退幋鷦恿W(xué)試驗Ⅱ期

試驗探索適應(yīng)癥的類型、最適劑量等Ⅲ期

試驗證實試驗藥物的療效和安全性Ⅳ期

試驗上市后進(jìn)行試驗a、臨床試驗的分期21整理課件臨床試驗的特點及本卷須知b、主要指標(biāo)確實定明確能夠反映處理因素效應(yīng)的主要觀察指標(biāo)主要指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮公認(rèn)準(zhǔn)那么和標(biāo)準(zhǔn)c、設(shè)立合理的對照應(yīng)考慮受試者的知情同意、心理因素、倫理道德等問題通常采用標(biāo)準(zhǔn)對照22整理課件臨床試驗的特點及本卷須知e、意向性分析的原那么〔intentiontotreatprinciple，ITT〕全分析集〔FAS〕，主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者。符合方案集〔PPS〕，這些受試者對方案具有較好的依從性。實際中需同時對兩者進(jìn)行分析，如果結(jié)果不一致，下結(jié)論時需要作出解釋。d、對照的實施采用盲法〔blindmethod〕進(jìn)行試驗可以防止研究者和受試者對試驗結(jié)果的人為干擾23整理課件臨床試驗的設(shè)計類型平行組設(shè)計

parallelgroupsdesign析因設(shè)計

factorialdesign交叉設(shè)計

cross-overdesign指將受試者隨機(jī)地分配到試驗的各組，各組同時進(jìn)行試驗。指通過不同因素不同水平的組合，對兩個或多個處理及其交互作用同時進(jìn)行評價。指每個受試者隨機(jī)地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理。24整理課件平行組設(shè)計25整理課件交叉設(shè)計26整理課件析因設(shè)計27整理課件小結(jié)優(yōu)點缺點平行組設(shè)計1.實施簡單

2.可將受試者不等比例分配到各治療組1.需要較多的受試者交叉設(shè)計1.同一受試者接受多種處理，節(jié)省樣本量2.可控制個體間差異和時間對處理因素的影響1.研究周期過長，易造成數(shù)據(jù)缺失2.必須安排洗脫期，否則會影響評估析因設(shè)計1.安排多個處理因素2.分析多個因素的主效應(yīng)和交互作用1.因素或水平較多時，所需試驗組和樣本量均較大28整理課件臨床上認(rèn)為一種藥物的療效與另外一種藥物的療效是等效的，并不是指兩者的療效相等，而是兩種藥物的療效相差〔πT－πC〕不超過一個允許的范圍〔－Δ＜πT－πC＜Δ〕。臨床試驗的比較類型認(rèn)為一種藥物的療效不比另一種藥物的療效差，并不是指前者的療效一定大于或者等于后者，而是前者優(yōu)于后者，或者等效，但相差不超過一個允許的范圍〔πT－πC＞－Δ〕。29整理課件臨床試驗的比較類型優(yōu)效性試驗

superiority等效性試驗

equivalence非劣效性試驗

non-inferiority研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對比制劑(陽性或安慰劑對照)的試驗。研究目的是顯示所試驗藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗。研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無重要性的試驗。30整理課件臨床試驗的比較類型檢驗假設(shè)拒絕H0時的意義優(yōu)效性檢驗H0：πT－πC=0H1：πT－πC

≠0試驗藥療效優(yōu)于對照藥等效性檢驗H0(1)：πT－πC

＝ΔH1(1)：πT－πC

＜ΔH0(2)：πT－πC

＝－ΔH1(2)：πT－πC

＞－Δ同時拒絕H0(1)和H0(2)時，試驗藥與對照藥等效非劣效性檢驗H0：πT－πC=0H1：πT－πC

＞－Δ試驗藥非劣于對照藥31整理課件樣本含量估算影響樣本量的條件1、假設(shè)檢驗的Ⅰ類錯誤概率α的大小

概率α越小，樣本量越大2、假設(shè)檢驗的Ⅱ