Chapter2藥物制劑的設計(2h)

一、藥物劑型和制劑的重要性ImportanceofDosageForm（一）對醫(yī)藥產業(yè)的支撐作用國內醫(yī)藥產業(yè)持續(xù)快速增長我國醫(yī)藥產業(yè)繼續(xù)保持穩(wěn)步增長的態(tài)勢，政府對醫(yī)藥產業(yè)政策頻繁出臺，為醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)造了有利的外部條件。醫(yī)藥行業(yè)快速的發(fā)展與國民經濟的快速發(fā)展和居民生活水平的提高密切相關，同時，醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展離不開醫(yī)療保障體系的建立和完善，它極大地促進醫(yī)療需求的釋放。2005-2011年我國醫(yī)藥工業(yè)總產值及增長率自2005年以來，醫(yī)藥工業(yè)生產總產值一直保持20%左右的增長，到2011年6年復合增長率達23.5%。特別是新醫(yī)改三年來，醫(yī)藥工業(yè)總產值的同比增長率逐年遞增。2011年，6154家醫(yī)藥工業(yè)生產企業(yè)累計完成工業(yè)總產值15708億元（現價），同比增長28.5%，繼續(xù)保持了2010年以來的增長勢頭。5

根據IMS預測，2020年，中國將成為世界第二大醫(yī)藥消費國。在發(fā)展過程中，會出現部分研發(fā)創(chuàng)新能力強大，擁有核心技術優(yōu)勢經營穩(wěn)定大公司中國藥品市場的增長速度遠高于全球市場平均水平，非專利藥市場的增長速度在20%以上，遠遠高于全球10%左右的增長率數據來源：國家統(tǒng)計局，中國統(tǒng)計年鑒備注：2011年醫(yī)藥制造業(yè)工業(yè)總產值為估計值我國已成為醫(yī)藥產業(yè)大國我國有望成為全球重要醫(yī)藥市場

2012-13年全球第3

2015年全球第2

2020年與美國并列全球第11978年以來，我國醫(yī)藥工業(yè)30年翻了近5番。2009年我國醫(yī)藥工業(yè)首次突破萬億元我國已成為全球第二大OTC藥物市場我國醫(yī)藥工業(yè)生產總產值（單位：億元）七大戰(zhàn)略新興產業(yè)：節(jié)能環(huán)保、新一代信息技術、生物、高端裝備制造、新能源、新材料和新能源汽車。將生物列為現階段重點發(fā)展和培育的戰(zhàn)略性新興產業(yè)，生物產業(yè)包括，生物醫(yī)藥，生物農業(yè)，生物能源，生物制造，生物環(huán)保?！?010年9月8日溫家寶主持召開的國務院常務會議審議并原則通過《國務院關于加快培育戰(zhàn)略性新興產業(yè)的決定》

在中國乃至世界上醫(yī)藥產業(yè)一直是朝陽產業(yè)！Thelifeofanewdrug用于治療心絞痛的硝苯地平普通制劑面臨專利到期，輝瑞公司從阿爾扎（Alza）公司轉讓控釋制劑制備技術推出了硝苯地平控釋片（ProcardiaXL），療效高，而且消除了普通制劑的心動過速不良反應基于對患者治療的明顯優(yōu)點，ProcardiaXL成為輝瑞公司首個銷售額達10億美元的藥品藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）的研發(fā)是醫(yī)藥產業(yè)持續(xù)發(fā)展的重要動力?。。ǘλ幬锱R床使用的重要作用1.可改變藥物的作用性質：

influencethefunction2.可改變藥物的作用速度：

influencethespeedofaction3.可降低藥物的不良反應：

decreasethesideeffects4.可提高藥物的穩(wěn)定性：increasethestability5.可產生靶向作用：targeteddelivery6.可影響療效：influencethetherapeuticeffect7.可改善患者的依從性：improvethepatiencecompliance

Tumortargeteddrug腦組織腦組織星形基質膜膠質細胞藥藥血腦屏障－98％化學藥、100％蛋白多肽、100％基因難以入腦Braintargeted

不同劑型硝酸甘油制劑在用藥后的血藥濃度-時間曲線一、五大基本原則

(5basicprinciples)Safety：藥物的毒副反應主要來源于化學結構藥物本身，也與藥物制劑的設計有關

Effectiveness：生理活性很高的藥物，如果制劑設計不當，有可能在體內無效Controllability：制劑質量的可預知性與重現性Stability：穩(wěn)定性Compliance：順從性二、藥物劑型選擇(Designofdosageforms)(一)Accordingtotheneedofclinicalapplication

1.臨床治療的需要systemic/localaction

Fast/prolongedaction

treatment/precaution？longterm/shorttermtreatment?(二)Physico-chemicalpropertyofrawmaterials

1.溶解度（solubility)

易溶性藥物Highsolubility:oraldosageforms----提高透膜性

難溶性藥物Lowsolubility:soliddosageforms——提高溶出

liquiddosageforms——增溶

2.穩(wěn)定性(stability)胃腸中酸堿環(huán)境穩(wěn)定性(stabilityingastrointestinaltract)化學穩(wěn)定性(chemicalstability)物理穩(wěn)定性(physicalstability)：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性(biologicalstability)配伍穩(wěn)定性(復方、輔料)compatibilitystability

青霉素對熱很不穩(wěn)定，水溶液也不穩(wěn)定過去20年來，降膽固醇藥物累計實現的銷售額超過2000億美元

2006年12月輝瑞公司新藥膽固醇類藥物Torcetrapib（升高HDL)一些患者在服用該藥后心血管出了問題，數名患者因此死亡,臨床實驗失敗,損失8億美金

2007年10月，輝瑞公司停止銷售吸入性胰島素Exubera，公司稅前損失達到28億美元section3Thestepsaboutdesigningthepreparations針對藥物的缺陷和臨床需求選題二、Themainstepsaboutdesigningthepreparations藥物制劑處方前研究preformulationstudy劑型選擇thechoiceofthetypeofdosageform安全性初步考察Theprimarysafety處方和制劑工藝研究theformulationandmanufacture藥物制劑包裝材料的選擇thechoiceofthepackingmaterials質量研究和穩(wěn)定性研究evaluateandcontrolofthequalityoftheproduct一、藥物制劑的處方前研究(preformulationstudy)（一）藥物理化性質測定(physico-chemicalparameter)

1.solubilityandpKa了解藥物的溶解性能

Pharmacologicalactivityisdependentonsolubilizationofadrugsubstanceinphysiologicalfluids.

弱酸性藥物(weaklyacidicdrug):偏堿性溶液溶解(70%)弱堿性藥物(weaklybasicdrug):偏酸性溶液溶解(10%)2.Partitioncoefficient,P了解藥物的透膜性P=drugconc.inoilphase/drugconc.inwaterphase較大油水分配系數的藥物更容易穿透細胞膜分配系數過大的的藥物則相對不易進入水性體液

3.藥物的多晶型（polymorphism）

晶型與療效相關同一種物質具有不同晶格結構的現象稱為同質多晶

穩(wěn)定型（stableform):熔點高、穩(wěn)定性好、溶解度和速度低亞穩(wěn)定型(metastableform):無味氯霉素:A型---穩(wěn)定型,無效型B型---亞穩(wěn)定型,溶解快,易吸收晶型的轉變(thecrystalformchanging):處方、工藝對晶形的影響4.藥物的吸濕性（hygroscopicity)臨界相對濕度（criticalrelativehumidity，CRH）水溶性藥物當RH增加到一定值，吸濕量急劇增加水不溶性藥物CRH不明顯吸濕性與生產環(huán)境相關5.藥物的粉體學性質（micromeritics)Soliddosageforms:70-80%Particleshape、size、

distribution、flowability粉體學性質與制劑工藝相關

1.absorption/distributionandelimination2.bioavailabilityandpharmacokineticparameter

與藥物的半衰期長短相關

（三）藥物的藥理、藥效、毒理等特性(pharmacological、pharmacodynamics、toxicologicalcharacter)

與劑量相關

（二）藥物的生物學特征(biologycharacter)二、Theformulascreeningandpreparationoptimization

（一）藥用輔料的分類及選擇(theclassificationandchoosingoftheexcipient)

1.Classificationofexcipient

(1)注射用輔料(excipientforinjection)

(2)口服輔料(excipientfororaluse)

(3)外用輔料(excipientforexternaluse)2008年亮菌甲素注射液CH2OH—CH2—CH2OH丙二醇HOCH2CH2OCH2CH2OH二甘醇二甘醇是一種工業(yè)溶劑，體內代謝生成草酸，引起腎臟病變，導致急性腎功能衰竭。0.6萬/噸工業(yè)用丙二醇1.2萬/噸藥用丙二醇1.8萬/噸如采用熱分析法（DSC，TG）等對二元混合物進行研究篩選.這一方法不需要采用穩(wěn)定性試驗的條件，因此，時間和樣品消耗都大為降低。2.輔料與藥物的配伍研究

相容性試驗（Compatibility）(TheCompatibilitybetweenthedrugandtheexcipient)優(yōu)化設計的方法學SimplexmethodCentralcompositedesignOrthogonaldesignUniformdesign三.制劑質量控制與質量標準制定解thequalitycontrolofthepreparations（一）溶出度和釋放度測定1.溶出度測定(dissolution

experiment)藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質中溶出的速率和程度2.釋放度測定法(releasedexperiment)

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質中釋放的速率和程度（二）含量測定及方法學研究UV,HPLC（三）有關物質檢查及方法學研究雜質檢查及控制（四）各種劑型要求的檢查項目四.制劑的穩(wěn)定性研究（一）Theimportanceofstability保證制劑的安全有效:ensuretheeffectivenessandsafety確定產品的有效期:determinetheshelflife3.新藥申請的必備內容:fornewdrugapproval化學穩(wěn)定性(chemicalstability)：chemicaldegradation物理穩(wěn)定性(physicalstability)：precipitation生物穩(wěn)定性(biologystability)：microbialcontamination

例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一個月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級反應

問：①降解半衰期為多少？②第40天的含量變?yōu)槎嗌伲竣矍蟠巳芤旱挠行?。答案?/p>

∵C＝C0e－Kt

∴降解半衰期t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量C40＝C0e－Kt＝800e－0.0096×40

=545(IU/ml)有效期t0.9=0.1054/0.0096=11(天)降解途徑:在堿性條件下水解后生成對氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去藥效。在偏酸性條件下較穩(wěn)定。水解hydrolysis氧化oxidation異構化isomerization脫羧decarboxylation分子重排等molecularrearrangement

1.水解（Hydrolysis)(1)普魯卡因芳香酯類，易受專屬酸、堿催化水解。其水溶液在不同pH下的緩沖液中降解為假一級反應。（3）青霉素類藥物分子內部存在張力，在H＋和OH-影響下，易于開環(huán)而失效。氨芐青霉素pH5.8時穩(wěn)定pH6.6時t1/239天R＝苯甲基2.氧化（oxidation）(三）影響制劑穩(wěn)定性的主要因素和穩(wěn)定性措施

1.處方因素的影響

（1)pH的影響(adjustingpH)k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH的調節(jié)同時需考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH37

C普魯卡因pH-速度圖對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等在制劑處方中，往往加入電解質調節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調pH。

式中，k——降解速度常數；ko——溶液無限稀(

=0)時的速度常數；——離子強度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2lgk-lgk0Theinfluenceofionicstrengthtok

(1)溫度(temperature)logk=-E/2.303RT+logA(2)光線(light)光敏感藥物：避光操作，選擇避光包裝避光遮光和遮光劑遮光包裝材料或遮光容器2.外界因素的影響避氧方法蒸餾水煮沸－通入惰性氣體C02或N2，直至室溫－－－驅氧（50℃）

新鮮蒸餾出的蒸餾水，冷卻至20℃，含氧量為4.6ml／L(3)氧化(oxidation)氧的來源氧在水中有一定的溶解度藥物容器空間的氧氣抗氧劑（antioxidants)

water-solubilityantioxidants：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)弱酸性亞硫酸氫鈉(NaHSO3)弱酸性亞硫酸鈉(Na2SO3)偏堿性硫代硫酸鈉(Na2S2O3)堿性

oil-solubilityantioxidants：BHA（叔丁基羥基茴香醚）

BHT（二丁甲苯酚）Vitamin-E

協(xié)同劑（synergists):增強抗氧劑的效果(1)控制生產及貯存溫度(2)控制濕度和水分(3)改變劑型與工藝3.其他穩(wěn)定化方法(四）穩(wěn)定性試驗方法(stabilitytestingmethods)1.影響因素試驗（stresstesting)

Stresstestingcondition

2.加速試驗（acceleratedtesting)

方法：在較高溫度、濕度與光強度下進行實驗作用：篩選處方預測產品有效期

供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。

logk=-E/2.303RT+logA

3.長期試驗（long-termtesting)

長期實驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。Shelflife

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下考察36個月。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。一.制劑包裝的設計原則（一）principle

1.appearance2.safetyandcompatibility3.meettheneedofmedicines：

內包裝系指直接與藥品接觸的包裝;外包裝系指內包裝以外的包裝，分為中包裝和大包裝.

第五節(jié)藥物制劑包裝設計(package)1.按使用方式分類，藥包材可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三類Ⅰ類包材:直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝材料、容器（如塑料輸液瓶或袋、固體或液體藥用塑料瓶）Ⅱ類藥包材:直接接觸藥品，但便于清洗，實際使用中，經清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝材料、容器（玻璃輸液瓶、輸液瓶膠塞、玻璃口服液瓶等）Ⅲ類藥包材指Ⅰ、Ⅱ類以外的,可能直接影響藥品質量的藥品包裝用材料、容器(如輸液瓶鋁蓋、輸液組合蓋等)（二）packagingmaterialsclassification2.shape容器（container)（如塑料滴眼劑瓶）片材(slice)（如藥用聚氯乙稀硬片）袋(bag)(如藥用復合膜袋)塞(stopper)（如丁基橡膠輸液瓶塞等）蓋(lid)（如口服液撕拉鋁蓋）單層藥袋復合藥袋特殊包裝泡罩包裝中空容器顆粒劑最常用的包裝形式。一般選用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯。單層藥袋復合藥袋特殊包裝泡罩包裝中空容器

外層為紙、鋁箔、尼龍、聚酯、拉伸聚丙烯等高熔點熱塑性材料或非塑性材料。

內層為未拉伸聚丙烯、聚乙烯等低熔點熱塑性材料。單層藥袋復合藥袋特殊包裝泡罩包裝中空容器

用于片劑、膠囊劑和安瓿的新穎的復合包裝形式，俗稱“水泡眼”或稱鋁塑包裝。常用塑料有聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等。常用鋁塑材料有鋁箔與聚氯乙烯、聚丙烯等聚合物的復合薄膜。單層藥袋復合藥袋特殊包裝泡罩包裝中空容器

采用注射吹塑或擠出吹塑方法在一定形狀模具上制得的瓶、管、罐、桶、盒等包裝形式，多用于藥片、膠囊、軟膏、液體藥劑的分裝。常用材料有高（低）壓聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等。單層藥袋復合藥袋特殊包裝泡罩包裝中空容器為防止兒童打開誤用藥物的安全包裝或防止藥品被偷換的安全包裝。特殊性能的帽蓋及接口，如按壓螺旋、擠壓螺旋、制約環(huán)、保險環(huán)、易碎蓋等模制玻璃瓶管制玻璃瓶3.materials常用的藥包材種類有plastics、glass、metal、rubber

粉針劑包裝中，模制瓶70%-80%管制瓶20%-30%模制尺寸穩(wěn)定，強度高；管制重量輕，外觀透明度好。管制注射劑瓶在國內外都有逐步增加的趨勢。玻璃材質中性玻璃硼硅玻璃