慢性腎上腺皮質功能減退癥診療規(guī)范2023版慢性腎上腺皮質功能減退癥(chronicadrenocorticalinsufficiency)是因自身免疫、感染、腫瘤轉移、手術等破壞腎上腺所致，或繼發(fā)于下丘腦分泌CRH及垂體分泌ACTH不足所致。本文重點闡述腎上腺本身原因引起者。臨床上呈現乏力、食欲缺乏、體重減輕、色素沉著、血壓下降等綜合征?；颊吣挲g大多在20~50歲，男、女患病率幾乎相等，自身免疫引起者以女性為多，女性與男性之比為2：1~3：1?！静∫颉靠煞謨纱箢悾?-)原發(fā)性系腎上腺皮質本身的疾病所致，又稱艾迪生病(Addisondisease)，按病因分為以下兩類。1.慢性腎上腺皮質破壞自身免疫：本病由自身免疫性腎上腺炎引起者，約占80%。具有顯著的遺傳易感性。炎癥可局限于腎上腺，也可是多腺體自身免疫綜合征的一部分。后者常伴性功能減退、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、白斑病、惡性貧血及甲狀旁腺功能減退等。40%~50%的自身免疫性艾迪生病伴上述一種或多種自身免疫性疾病，稱為自身免疫性多內分泌腺綜合征。血液循環(huán)中可發(fā)現與上述疾病相關的自身抗體。研究發(fā)現21-輕化酶是自身免疫性艾迪生病的重要自身抗原，而17a-甕化酶抗體與側鏈裂解酶抗體是自身免疫性艾迪生病同時合并多腺體自身免疫的標志物。感染：結核是導致艾迪生病的主要感染性疾病，患者體內多有結核病灶，腎上腺區(qū)可見鈣化點陰影。另外，系統(tǒng)性真菌感染、艾滋病相關的機會性感染也可導致艾迪森病。腎上腺轉移性癌腫：起源于肺、乳腺、胃腸的癌腫常轉移至雙側腎上腺，當90%以上的腺體組織被破壞時，臨床上出現功能減退的表現。此外，黑色素瘤、淋巴瘤及白血病也可能引起本病。血管病變：如脈管炎、腎上腺靜脈血栓形成伴梗死、雙側腎上腺皮質出血性病變等，出血常見于使用抗凝藥物的患者。其他：如雙側腎上腺次全或全切除后、結節(jié)病、血色病、淀粉樣變性等也可引起本病。皮質激素合成代謝酶缺乏先天性腎上腺皮質增生癥由皮質激素合成相關酶的遺傳缺陷所致，最常見的是21-徑化酶缺乏癥(參見本節(jié)“七、先天性腎上腺皮質增生癥”)。某些藥物能抑制皮質激素合成酶的活性，導致功能低下，如酮康噪、氟康哩、依托咪酯、氨魯米特及米托坦等。腎上腺腦白質營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy)和腎上腺脊髓神經病(adrenomyeloneuropathy)兩者均系X連鎖隱性遺傳性疾病，其缺陷基因ABCD1位于Xq28，該基因編碼過氧化物酶體的膜轉運蛋白，其異常導致極長鏈脂肪酸3氧化障礙從而堆積在全身各處組織，主要影響中樞神經系統(tǒng)、腎上腺皮質及睪丸。前者在兒童發(fā)病，以進展迅速的中樞性脫髓鞘病變?yōu)樘卣?，表現為癲癇、癡呆及昏迷，常在青春期前死亡。后者多在青春期起病，以緩慢進展的周圍感覺神經、運動神經及上運動神經元病變?yōu)橹?，表現為痙攣性癱瘓，伴腎上腺和性腺功能減退。患者血漿中可檢測出高水平的極長鏈脂肪酸。其他引起本病的其他罕見原因還有先天性腎上腺發(fā)育不良、ACTH抵抗、7-脫氫膽固醇還原酶缺陷癥等。繼發(fā)性1.下丘腦或垂體病變或創(chuàng)傷可導致CRH或ACTH合成、分泌減少。長期使用外源性糖皮質激素可抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制程度與使用的劑量、時間有關。使用超生理劑量的糖皮質激素超過3周以上即可抑制腎上腺。【病理生理】腎上腺皮質功能減退時皮質激素分泌常呈不同程度的缺乏，引起代謝紊亂與各系統(tǒng)、臟器的功能異常。部分患者腎上腺皮質功能試驗提示低下，但無明顯癥狀，僅在應激狀態(tài)下出現功能減退征象。根據皮質激素分類，主要病理生理分下列兩組概述。(-)鹽皮質激素不足可單獨發(fā)生，引起下列變化：1.腎小管再吸收鈉不足，尿鈉排出增多冰及氯化物丟失，而鉀、氫離子及錢則排出減少。此外，尚從腸胃及皮膚失鈉、失水，形成本病特征性的失鈉、失水，并伴酸中毒傾向。細胞外液中失鈉多于失水，滲透壓降低，于是水向細胞內轉移。加之皮質功能減退時厭食、嘔吐及腹瀉，可加重失水。失鈉失水引起有效循環(huán)血容量減少、血壓下降，如病情發(fā)展急劇，可發(fā)生休克，誘發(fā)腎上腺皮質危象。血液濃縮，血漿容量減少而血細胞比容升高，加以血壓降低，以致血流量減少，尿素氮等滯留引起腎前性氮質血癥，嚴重時可繼發(fā)急性腎衰竭。(-)糖皮質激素不足有下列主要病理生理變化：糖異生減弱，可出現空腹低血糖，口服葡萄糖耐量曲線扁平，或呈反應性低血糖癥。對胰島素敏感性增加，腸道吸收葡萄糖減弱。在電解質及水代謝方面，除前述失鈉、失水、滯鉀等作用外，去甲腎上腺素等的升壓血管活性減弱，腎小球濾過率減低。對機體分泌和釋放ACTH及其大分子的POMC反饋抑制減弱，垂體分泌ACTH增加。ACTH系由39個氨基酸組成，其中氨基端1~13個氨基酸與a-促黑素(a-MSH)相似，可導致皮膚及黏膜黑色素沉著。其他皮質醇不足時胃蛋白酶及胃酸分泌減少，影響消化吸收；骨髓造血功能降低以致紅細胞、中性粒細胞和血小板相對減少，淋巴細胞、嗜酸性粒細胞相對增多；另可出現抑郁?！九R床表現】除因感染、創(chuàng)傷等應激而誘發(fā)危象外起病多緩慢，癥狀在數月或數年中逐漸發(fā)生。早期表現為易于疲乏、衰弱無力、精神萎靡、食欲缺乏、體重明顯減輕等。病情發(fā)展后可有以下典型臨床表現。(-)色素沉著系原發(fā)性慢性腎上腺皮質功能減退早期癥狀之一，幾乎見于所有病例。但繼發(fā)于下丘腦及垂體病變者無此癥狀。色素沉著散見于皮膚及黏膜內。全身皮膚色素加深，面部、四肢等暴露部分，關節(jié)伸側面等經常受摩擦之處，乳頭、乳暈、外生殖器、腋下、腰臀皺裳、下腹中線、痔、瘢痕、雀斑、指(趾)甲根部等尤為顯著，色素深者如焦煤，淺者為棕黑、棕黃、古銅色。臉部色素常不均勻，前額部及眼周常較深。唇、舌、牙齦及上頜黏膜上均有大小不等的點狀、片狀藍或藍黑色色素沉著(圖18-4-2-8)o患者可偶有小塊白斑，見于背部等處。圖18-4-2-8慢性腎上腺皮質功能減退癥臉及舌呈色素沉著。(-)循環(huán)系統(tǒng)癥狀患者感頭暈、眼花，血壓降低，可呈直立性低血壓而昏倒，危象時可降至零；原有高血壓患者可表現為血壓變?yōu)檎＃柰Ｓ媒祲核?。心臟收縮力下降；心電圖呈低電壓，T波低平或倒置，PR間期、QT時限可延長。消化系統(tǒng)癥狀食欲缺乏為早期癥狀之一，較重者有惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉等。約10%自身免疫性艾迪生病患者可合并有乳糜瀉。腹痛多為上腹部隱痛。胃腸鏡檢查無特殊發(fā)現。少數患者表現為嗜鹽，可能與失鈉有關。肌肉、神經精神系統(tǒng)癥狀肌無力是主要癥狀之一，常有明顯疲勞。本病伴有高血鉀，偶爾合并上升性神經病變稱為吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-BarrGsyndrome)，可導致下肢弛緩性癱瘓或四肢麻痹。本病另一合并癥為腎上腺脊髓神經病(renomyeloneuropathy)，表現為痙攣性截癱和多神經病變，有時伴性功能減退和痙攣性疼痛。本病伴神經系統(tǒng)病變的綜合征中，中樞神經系統(tǒng)多無異常表現。但均有腦電圖異常。此外，常易激動，或抑郁淡漠，多失眠。有時因低血糖而發(fā)生神經精神癥狀，嚴重者昏厥，甚至昏迷。（五） 其他癥狀患者常有慢性失水現象，明顯消瘦，體重下降，女性月經失調、閉經，常過早停經。本病輕型女患者可妊娠，由于胎兒及胎盤的皮質激素的保護，患者能正常生育且度過孕期，但產后上述皮質激素來源喪失，可促使危象發(fā)生。男性多陽痿，男女毛發(fā)均減少。第二性征無異常。合并其他自身免疫性內分泌疾病時則伴有相應疾病的臨床表現。（六） 結核癥狀因結核所致者常有發(fā)熱。有腹膜、腎、附睪、關節(jié)等結核癥狀可為本病的前奏，需詳細檢查有無其他部位的陳舊性或活動性結核病灶。腎上腺區(qū)平片或CT上?？砂l(fā)現鈣化灶。（七） 腎上腺危象（adrenalcrisis）當患者并發(fā)感染、創(chuàng)傷、腹瀉、失水、過度勞累或中斷皮質醇治療，均可誘發(fā)危象。有高熱、惡心、嘔吐、腹瀉、失水、煩躁不安等表現，最終循環(huán)衰竭，血壓下降，心率加速，神志異常，繼而昏迷。如不及早搶救可危及生命?！緦嶒炇覚z查】本病輕癥者早期往往癥狀很輕或無癥狀，實驗室發(fā)現亦很少，僅于應激狀態(tài)或經ACTH刺激后才有陽性發(fā)現；但典型病例常有下列異常，有助于診斷。（一）生化檢查血鈉降低、血鉀輕度升高（嚴重高鉀血癥提示伴有腎臟或其他疾?。?、氯化物減低，空腹血糖大多降低，糖耐量試驗呈低平曲線及血鈣升高。危象時代謝紊亂較嚴重，有重度失鈉失水者，血液常濃縮，血細胞比容、血滲透壓、非蛋白氮、肌酹、鉀、酸度均增高，血糖、鈉、氯化物、二氧化碳結合力顯著降低。尿量少，紅細胞沉降率（簡稱血沉）加速，有輕度貧血。（一）腎上腺皮質功能測定皮質醇血皮質醇的分泌存在晝夜節(jié)律，僅晨起的皮質醇水平對診斷腎上腺皮質功能減退有價值，若W83nmol/L（3脅dl），可確診腎上腺皮質功能減退，若&416nmol/L（lSjig/dl），可判斷為正常腎上腺皮質功能，介于兩者之間者需進一步行興奮試驗明確。24小時尿游離皮質醇（24hurinaryfreecortisol）常低于正常低限，一般在55.2nmol（20|ig）以下。血漿ACTH測定原發(fā)性者明顯增高，繼發(fā)性者明顯降低。促腎上腺皮質激素興奮試驗（ACTHstimulationtest）ACTH刺激腎上腺皮質分泌激素，可反映皮質儲備功能，包括小劑量ACTH興奮試驗和標準劑量ACTH興奮試驗（參見本篇第二章“內分泌功能試驗”）。胰島素低血糖興奮試驗可用于確診腎上腺皮質功能減退癥（參見本篇第二章“內分泌功能試驗”）。（三） 血常規(guī)檢查常有正細胞正色素性貧血。白細胞除危象時可增高外大多正?；蛏缘停诸愂局行粤＜毎麥p少，淋巴細胞相對增多，嗜酸性粒細胞明顯增多。（四） 自身免疫抗體檢測21-輕化酶是自身免疫性艾迪生病的一個重要的自身抗原，60%-80%的患者陽性。而17a-徑化酶抗體與側鏈裂解酶抗體是自身免疫性艾迪生病同時合并多腺體自身免疫的一種標志。（五）影像學檢查結核所致者在腎上腺區(qū)X線攝片及CT檢查時可發(fā)現腎上腺增大及鈣化陰影。轉移性病變者亦示腎上腺增大，而自身免疫引起者腎上腺不增大。部分患者頭顱MRI示垂體增大，可能與ACTH細胞增生有關，激素替代治療后多可恢復正常?！捐b別診斷】典型重癥病例，根據上述癥狀、體征及重要化驗結果，診斷不難確立。病因診斷，可根據激素測定、免疫學指標檢查、腎上腺影像學、全身合并疾病等情況分析判斷，手術后發(fā)生者，一般診斷亦無困難。對于部分性（或不完全性、隱性）功能減退者需進行篩選和確診試驗：①臨床上呈色素沉著、體重減輕、疲乏軟弱、血壓降低者，先測血皮質醇、24小時尿游離皮質醇，如低于正常低限者，有腎上腺皮質功能減退可能。②為明確診原發(fā)或繼發(fā)性、完全或不完全性功能減退，可檢測血ACTH，進行ACTH興奮試驗。繼發(fā)性者一般皮膚無色素沉著，臨床上常呈蒼白，且常伴隨其他腺體功能減退。臨床上診斷部分性或輕度功能減退癥有時較困難；應與神經癥、輕度早期結核、癌癥等鑒別。有色素沉著者應與慢性肝?。òǜ斡不⒉谄げ?、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金屬中毒（錫、鉛、汞）等所致的皮膚色素沉著癥區(qū)別。有慢性腹痛、腹脹、腹瀉、低熱等全身癥狀者又須與腸結核、腹腔結核等區(qū)別。值得注意的是患者可同時伴有胸腹部結核或腎及生殖系結核病。｛治療與預防】為預防本病發(fā)生，需要強調及早治療結核病。腎上腺切除時應注意補充糖皮質激素。長期使用糖皮質激素者應注意劑量，重視其對垂體-腎上腺軸的抑制。本病治療有四項原則：①糾正本病中代謝紊亂。②激素替代補充治療。應激時應增加激素劑量，有惡心、嘔吐、不能進食時應給予靜脈用藥。③病因治療。④避免應激，預防危象。由于本病屬慢性，必須加強宣教，使患者及家屬了解防治本病的基本知識，盡量避免過度勞累、精神刺激、受冷、暴熱、感染、外傷等應激，也須避免嘔吐、腹瀉或大汗所引起的失鈉失水等情況。飲食須富含糖類、蛋白質及維生素，多鈉鹽、少鉀鹽。食物中氯化鈉每天攝入量在10~15g，視各人需要而定，以維持電解質平衡。本病的最基本療法除病因治療外，需長期進行皮質激素的替代補充。目前有下列兩類制劑：（一）糖皮質激素治療氫化可的松為糖皮質激素替代治療的首選。大部分患者每天口服10~20mg可維持機體需要，一般不超過30mg?？捎诔科饡r（上午8時前）一次性服用；部分或者在下午或者傍晚時乏力明顯，可分二次口服，晨起服用總劑量的2/3，1/3在下午4時左右服用。劑量分配應盡量符合皮質醇的晝夜節(jié)律變化，即晨間較大，午后較小。20mg氫化可的松相當于25mg醋酸可的松，醋酸可的松須在C11位加氫轉化成皮質醇而發(fā)揮作用，兩者服用方法相同。潑尼松(強的松)為人工合成的糖皮質激素。于皮質結構C1-C2位之間去氫后對糖代謝可加強5倍，但對鹽類代謝則相對減弱。一般每天劑量為2.5~5mg，必須在肝臟加氫還原成皮質醇后才有活性，故在有肝病等情況時不建議使用。服藥方法同前。(-)鹽皮質激素治療如給予糖皮質激素替代治療后患者仍有明顯的低血壓、血鈉偏低、慢性失水及體重偏低的情況，需要加用該類藥物。如糖皮質激素替代后無上述問題則無須使用。目前有氟氫可的松(fludrocortisone)和9a-氟氫可的松(9a-fluorinatedhydrocortisone)，兩者的鹽皮質激素活性是氫化可的松的125倍，一般患者每天上午8時口服0.05-0.lmg可維持電解質平衡。用藥過程中應監(jiān)測電解質、立臥位血壓及血漿腎素活性來判斷劑量是否適當。臨床如出現高血壓、低血鉀提示應減量，反之應加量。此外，在我國部分地區(qū)如購買不到氟氫可的松或9a-氟氫可的松，也可試用甘草流浸膏，每次3~5ml，每天2~3次，劑量可酌情調整。甘草流浸膏的主要成分是甘草次酸，有保鈉排鉀的作用，但保鈉作用較弱，應與可的松聯合使用。雄性激素治療原發(fā)性腎上腺皮質功能減退患者，尤其女性的血清脫氫表雄酮可低于正常，然而關于是否應進行替代治療目前尚有爭議。臨床上應根據患者的癥狀進行個體化選擇。對于水平低下而且性欲減退的女性，替代治療(晨服25~50mg脫氫表雄酮)可顯著增加性欲、改善生活質量。上述各種激素療法的劑量系一般患者所需，應用時必須注意個體化。在應激狀態(tài)時，需增加糖皮質激素劑量，否則將誘發(fā)危象。輕的應激如感冒、拔牙，可將平時替代劑量加倍；應激過后，漸恢復至原劑量。在發(fā)生較重感染、手術等應激情況下，激素劑量必須迅速加大，根據病情每天可給皮質醇100~300mg，以維持機體應激反應及抵抗力，數日后視病情需要而減至一般維持劑量。在采用上述激素治療過程中，尤其在初治階段劑量未摸清前，必須注意測定出入液量