2023原發(fā)性血小板增多癥診斷和治療

原發(fā)性血小板增多癥（ET）是費城染色體陰性的慢性骨髓增殖性腫瘤

（MPN）中較常見的亞型，年發(fā)病率為1~2.5/10萬，發(fā)病高峰年齡在

50-70歲。ET起源于骨髓造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，表現(xiàn)為巨核細(xì)胞

過度增殖從而導(dǎo)致血小板計數(shù)明顯增高。ET的發(fā)病機(jī)制為基因突變或其他

因素導(dǎo)致JAK-STAT信號通路高度活化。ET的驅(qū)動基因突變包括JAK2

V617F、鈣網(wǎng)蛋白基因（CALR）及骨髓增殖性白血病蛋白基因（MPL）

突變，分別占50%~60%、15%~35%及2%~4%。20%~30%的患者存

在MPN非特異性基因突變（包括信號通路、轉(zhuǎn)錄因子、DNA甲基化、組

蛋白甲基化以及剪接基因等X

一、典型病例

患者，女，28歲，因孕檢發(fā)現(xiàn)"血小板增多4周"入院。入院4周前血常

規(guī)：WBC10.53x109/L、RBC4.6x1012/LHGB123g/L,紅細(xì)胞壓積

（HCT）36%、PLT1180x109/L、中性粒細(xì)胞絕對計教ANC）7.4x109/L,

無不適癥狀。3d前復(fù)意血常規(guī)：WBC9.46x109/L、RBC4.8x1012/L.

HGB130g/L、HCT38%、PLT1460x109/L.ANC6.9x109/L,未治

療。既往體健，無吸煙、飲酒史，妊娠16周，孕1產(chǎn)0,否認(rèn)家族類似

病史及遺傳病史。入院后血常規(guī):WBC9.56x109/LsRBC4.7x1012/L

HGB125g/L、HCT37%、平均紅細(xì)胞體積（MCV）85.7fl、平均紅細(xì)

胞血紅蛋白含量（MCH）28pg、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）327

g/L、PLT1582x109/L、ANC7.1x109/L;夕卜周血乳酸月兌氫酶（LDH）

176U/L（參考值0~248U/L）;血管性血友病因子（VWF）抗原77%（參

考值50%~160%）,VWF活性58.1%（參考值48.8%~163.4%）;肝腎

功能、電解質(zhì)、鐵代謝、C反應(yīng)蛋白、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體

譜、狼瘡抗凝物及抗磷脂抗體均未見異常。骨髓涂片：三系增生，骨髓及

外周血血小板增多。骨髓病理：骨髓增生大致正常，巨核細(xì)胞顯著增生,

散在或簇狀分布，巨核細(xì)胞胞體大、分葉多，網(wǎng)狀纖維染色（MF-0級X

MPN基因突變篩杳CALRp.L367fs*46突變頻率42%,BCR/ABL陰性。

染色體核型為46,XX。免疫分型：骨髓原始細(xì)胞比例不高，各系表型未

見異常。B超：脾輕度增大。診斷：ET（修訂版IPSET-thrombosis極低

危組X妊娠狀態(tài)。給予聚乙二醇干擾素a-2b（PEGIFNa-2b）90的每

周1次皮下注射，逐漸加量至180pg每周1次，血小板計數(shù)降至1000

x109/L以下后予阿司匹林100mg每日1次，分娩前2周至分娩后6周

改用低分子肝素，維持血小板計數(shù)（450-600）X109/L。患者妊娠過程

平穩(wěn)，未發(fā)生血栓/出血事件；胎兒順產(chǎn)，隨訪2年生長發(fā)育良好。

二、ET的臨床表現(xiàn)

多數(shù)ET患者無不適癥狀，血栓/栓塞是最常見的并發(fā)癥。診斷時或診斷前

的血栓年發(fā)生率為10%~35%,診斷后的血栓年發(fā)生率為6%~10%o動

脈血栓更多見，而靜脈血栓多發(fā)生于肝靜脈、門靜脈、腦靜脈竇、腸系膜

靜脈等少見部位，布加綜合征在年輕女性中發(fā)生率更高。激光顯微切割技

術(shù)發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變存在于肝、脾血管內(nèi)皮細(xì)胞中介導(dǎo)白細(xì)胞黏附、

炎癥反應(yīng)等，從而導(dǎo)致肝、脾血管血栓形成。血栓的發(fā)生與JAK-STAT通

路激活后產(chǎn)生的血小板本身功能及代謝異常、異常的免疫反應(yīng)、血小板與

血管內(nèi)皮細(xì)胞之間以及血小板與其他血細(xì)胞之間的相互作用有關(guān)。

3%~18%的ET患者有出血癥狀，嚴(yán)重出血的年發(fā)生率為0.79%。獲得性

VWF多聚體缺乏是最常見的出血原因，VWF抗原和凝血因子恤檢測無異

常，而VWF功能評估（瑞斯托霉素輔因子活性）異常，血小板計數(shù)＞1000

X109/L時可能出現(xiàn)上述異常，血小板計數(shù)＞1500x109/L時更加明顯。

出血的其他原因包括獲得性血小板儲存池缺陷、腎上腺素能受體表達(dá)降低、

對腎上腺素的反應(yīng)受損、血小板表面糖蛋白受體表達(dá)下降等。其他增加出

血的危險因素還包括既往有嚴(yán)重出血史、白細(xì)胞計數(shù)顯著增高、阿那格雷

以及抗凝、抗血小板藥物的使用等。

部分患者存在微循環(huán)障礙癥狀，包括頭痛、頭暈、暈厥、不典型的胸痛、

肢體末端感覺異常、視覺異常、紅斑性肢痛等。組織病理學(xué)顯示紅斑性肢

痛部位存在富含血小板的小動脈微血栓伴隨內(nèi)皮炎癥和內(nèi)膜增生以及大

量VWF沉積。多數(shù)患者在使用抗血小板聚集或降細(xì)胞治療后癥狀會得到

緩解。

三、ET的診斷

建議采用2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)較2016年

WHO標(biāo)準(zhǔn)無變化。主要診斷指標(biāo)：①血小板計數(shù)2450x109/L;②骨髓

病理示巨核細(xì)胞高度增生，胞體大、核分葉過多的成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多，

粒系及紅系無顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度（1級）增多；③不

能滿足BCR-ABL陽性慢性髓性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)

性骨髓纖維化（PMFX骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診

斷標(biāo)準(zhǔn)；④存在JAK2、CALR或MPL基因突變。次要診斷指標(biāo)：存在其

他克隆性證據(jù)或排除反應(yīng)性血小板增多。符合4條主要標(biāo)準(zhǔn)或前3條主要

標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷ET。

診斷ET時應(yīng)注意：①患者缺鐵時要求補(bǔ)鐵治療不能使血紅蛋白提高到PV

水平。筆者曾多次見到由于鐵缺乏以致HGB及HCT未達(dá)到PV診斷標(biāo)準(zhǔn)

但最終診斷為PV的患者。②當(dāng)血小板計數(shù)＜450x109/L但符合ET的其

他診斷條件時，需關(guān)注患者是否存在由于ET或血栓因素導(dǎo)致脾臟顯著增

大而導(dǎo)致血小板破壞過多，同時也應(yīng)首先排除PV（因脾大也會破壞紅細(xì)

胞）。③當(dāng)患者紅細(xì)胞表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素、鐵代謝指標(biāo)不符合鐵缺乏或

補(bǔ)鐵治療效果欠佳時，應(yīng)除外PV合并地中海貧血或其他遺傳性溶血性疾

病。④2016年WHO標(biāo)準(zhǔn)、2022年WHO標(biāo)準(zhǔn)以及新發(fā)布的國際共識都

強(qiáng)調(diào)了ET和原發(fā)性骨髓纖維化前期（Pre-PMF柏勺鑒別。在一項納入1104

例ET或Pre-PMF患者的研究中,Pre-PMF與ET的年死亡率分別為2.7%.

1.3%,年白血病轉(zhuǎn)化率分別為0.6%、0.1%,年顯著PMF進(jìn)展率分別為

1%、0.5%表明Pre-PMF的預(yù)后更差。骨髓病理對于鑒別ET和Pre-PMF

非常重要。另外，Pre-PMF可能會有貧血、白細(xì)胞計數(shù)增高、可觸及的脾

大、乳酸脫氫酶升高、外周血出現(xiàn)幼紅/幼粒細(xì)胞等表現(xiàn)。⑤除了反應(yīng)性血

小板增多（包括感染、腫瘤、結(jié)締組織病、鐵缺乏、先天性脾缺如、脾切

除術(shù)后、創(chuàng)傷、外科手術(shù)等）,還應(yīng)除外其他伴血小板增多的血液疾?。?/p>

性髓性白血病、PMF、PV、慢性粒-單核細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合

征/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞和血小板增多、嗜酸性粒細(xì)胞增多

癥、骨髓增生異常綜合征5q-綜合征、淋巴細(xì)胞增殖性疾病等X⑥對于年

輕或兒童患者，應(yīng)除外家族性或遺傳性血小板增多癥，涉及的突變位點包

括THPO基因的5--UTR或剪切識別位點、MPL

S505N/P106L/W515R/K39N/R102P.JAK2R564Q/V617I/R867Q等。

⑦對于反復(fù)發(fā)生罕見部位血栓形成、脾大伴血栓形成、脾切除后血小板持

續(xù)增高的患者應(yīng)考慮是否有潛在ET可能，因ET表型可能在JAK2V617F

突變后多年才表現(xiàn)出來。

四、ET的預(yù)后判斷

（-）總體生存預(yù)后判斷

ET患者在診斷20年后的白血病轉(zhuǎn)化率低于5%,骨髓纖維化進(jìn)展率略高

于白血病轉(zhuǎn)化率。梅奧醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)表明，ET患者的中位生存期約為20

年，年齡小于60歲的患者為33年，但整體生存期短于年齡及性別匹配的

正常人群。

2012年骨髓纖維化研究和治療國際工作組提出了ET國際預(yù)后積分

（IPSET）系統(tǒng)，依據(jù)年齡260歲（2分）、白細(xì)胞計數(shù)211x109/L（1分\

有血栓史（1分），分為低危（0分、中危（1~2分）和高危組（23分），

三組的中位生存期分別為未達(dá)到、24.5年及13.8年。隨著二代測序技術(shù)

的開展，研究發(fā)現(xiàn)基因突變也是影響生存的危險因素。一項納入1607例

ET患者的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變負(fù)荷＞35%、CALRI

型突變（或類似I型突變）或MPL突變的患者進(jìn)展為骨髓纖維化的風(fēng)險

更高。近期還提出了突變驅(qū)動的國際預(yù)后積分（MIPSS）模型，根據(jù)高危

基因突變（SRSF2突變、SF3B1突變、U2AF1突變或TP53突變I2分）、

年齡＞60歲（4分）.男性（1分I白細(xì)胞計數(shù)？11x109/L（1分），分

為低危組（0~1分I中危組（2~5分）.高危組（26分），各組中位生存

期依次為34.4、14.1、7.9年。

（二）血栓風(fēng)險預(yù)后判斷

動脈血栓的危險因素包括年齡＞60歲、有心血管危險因素（CVF,包括糖

尿病、高血壓、高膽固醇血癥或吸煙\既往血栓史、JAK2V617F突變及

白細(xì)胞計數(shù)211x109/L。血小板計數(shù)〉1000x109/L時，動脈血栓風(fēng)險降

低。靜脈血栓危險因素包括男性、年齡＞60歲、既往血栓史、JAK2V617F

突變陽性等。2012年意大利學(xué)者提出了ET血栓國際預(yù)后積分系統(tǒng)

（IPSET-thrombosis），依據(jù)有血栓史（2分\JAK2V617F突變（2分\

年齡＞60歲（1分）.有CVF（1分），分為低危組（0~1分）.中危組（2

分X高危組（＞3分），三組血栓年發(fā)生率分別是1.03%、2.35%,3.56%0

后來Barbui等提出了修訂版IPSET-thrombosis將ET分為極低危組（無

血栓史、年齡W60歲且JAK2V617F突變陰性）,低危組（無血栓史、年

齡W60歲且JAK2V617F突變陽性）,中危組（無血栓史、年齡＞60歲且

JAK2V617F突變陰性,口高危緞有血栓史或年齡＞60歲且JAK2V617F

陽性），此模型已成為指導(dǎo)ET治療的主要參考模型，筆者團(tuán)隊也證實了此

模型同樣適用于中國ET患者。

五、ET的治療

（-）一般治療原則

目前ET的主要治療目標(biāo)為預(yù)防及治療血栓并發(fā)癥，可根據(jù)修訂后的

IPSET-thrombosis進(jìn)行分層治療。

1,極低危組：

如無CVF,觀察隨診；如有CVF,予以阿司匹林100mg每日1次。

2.低危組：

如無CVF,阿司匹林100mg每日1次或每日2次；如有CVF,阿司匹

林100mg每日2次。

3.中危組：

降細(xì)胞治療聯(lián)合阿司匹林100mg每日1次。

4.高危組：

年齡＞60歲、無血栓病史且JAK2V617F突變陽性者給予降細(xì)胞治療聯(lián)合

阿司匹林100mg每日2次。既往有動脈血栓病史者：①無CVF及JAK2

V617突變陰性者（任何年齡），予阿司匹林100mg每日1次聯(lián)合降細(xì)胞

治療；②年齡＞60歲、有CVF或者JAK2V617突變陽性者，予阿司匹林

100mg每日2次聯(lián)合降細(xì)胞治療。既往有靜脈血栓病史者：①無CVF

及JAK2V617突變陰性者（任何年齡）給予降細(xì)胞聯(lián)合系統(tǒng)性抗凝治療；

②有CVF或者JAK2V617突變陽性者（任何年齡），給予阿司匹林100mg

每日1次聯(lián)合降細(xì)胞及系統(tǒng)性抗凝治療。

有任何以下特點的患者（危險分層不論）都需要考慮降細(xì)胞治療：血小板

計數(shù)＞1500x109/L,白細(xì)胞計數(shù)逐步增至＞25x109/L,脾腫大癥狀，嚴(yán)

重的疾病相關(guān)癥狀。血小板計數(shù)＞1000x109/L或瑞斯托霉素輔因子活性

＜30%的患者慎用抗血小板聚集藥物。有CVF者積極控制CVFO

（—）抗血小板或抗凝治療

阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，對阿司匹林不耐受的患者可換用氯口比

格雷或雙喀達(dá)莫。近期有研究表明，由于ET患者血小板代謝加快可能導(dǎo)

致每日1次的阿司匹林劑量不足，每日2次的阿司匹林能更好地抑制環(huán)氧

酶-1活性，但是仍需要進(jìn)一步研究評估不同劑量的阿司匹林在ET患者血

栓預(yù)防中的療效及安全性。目前正在進(jìn)行一項口期臨床試驗

(AIRPORT-MPN),旨在比較直接口服抗凝劑阿哌沙班與阿司匹林在

JAK2V617F陽性MPN的初級血栓預(yù)防中的療效和安全性,為采用直接

口服抗凝劑作為ET的初級血栓預(yù)防提供依據(jù)。

(三)降細(xì)胞治療

1.一線藥物

(1)羥基版(HU):HU是核甘酸還原酶抑制劑，在隨機(jī)對照研究中被證

明能降低高危ET血栓風(fēng)險。起始劑量為15~20mg-kg-1-d-1，根據(jù)病情

調(diào)整藥物劑量。HU的并發(fā)癥包括可逆的骨髓抑制和口腔黏膜或小腿潰瘍

形成，用于MPN是否有致白血病或第二腫瘤作用仍存在爭議，因此一般

在年齡較大的患者中使用。

(2)干擾素制劑：雖然沒有直接證據(jù)可以證明重組干擾素a(IFNa)在預(yù)

防血栓上的作用，但I(xiàn)FNa可以有效控制血小板數(shù)量，因其無致白血病或第

二腫瘤作用，為年輕(年齡＜60歲)患者的首選。PEGIFN講衰期較IFN

賬。相比于HU,IFN壞僅可獲得相當(dāng)?shù)难簩W(xué)緩解率，而且能降低JAK2

V617F或CALR的基因突變負(fù)荷、縮脾及緩解皮膚瘙癢。MPN-RC112

隨機(jī)對照臨床試驗比較了PEGIFNa-2a與HU在治療高危ET和PV患者

的療效及安全性，治療12個月后PEGIFNa-2a組與HU組在血液學(xué)緩解

率方面相當(dāng)，但治療24~36個月時，PEGIFNa-2a組表現(xiàn)出更高的血液

學(xué)及分子生物學(xué)緩解率，HU組則表現(xiàn)出更高的骨髓病理學(xué)緩解率，兩組

在血栓發(fā)生率及疾病進(jìn)展率方面無差異。JAK2V617F的總體緩解率為

30%~50%，完全緩解率為5%~10%，伴CALR突變患者的緩解率低于伴

JAK2V617F患者，因此長期使用IFNa有改善病程進(jìn)展的可能。這一理論

引發(fā)了是否應(yīng)將IFNR乍為ET和PV的一線首選藥物的思考，并對當(dāng)前啟

動降細(xì)胞治療的標(biāo)準(zhǔn)提出了挑戰(zhàn)。

最近，一種新型長效單一異構(gòu)體聚乙二醇化脯氨酸干擾素a-2b

(ropeginterferona-2b)在國外已獲準(zhǔn)用于治療HU耐藥/不耐受的PV

患者，可每2~4周用藥1次。一項全球多中心、隨機(jī)對照的DI期臨床試

驗(SURPASS-ET)正在進(jìn)行，旨在比較ropeginterferona-2b與阿那

格雷治療HU耐藥或不耐受ET患者的療效及安全性。Ropeginterferona

-2b用于治療低危PV的多中心、隨機(jī)對照II期臨床試驗表明，標(biāo)準(zhǔn)治療

(阿司匹林及放血治療)組疾病進(jìn)展率為8%,而ropeginterferona-2b

聯(lián)合阿司匹林及放血治療組的疾病進(jìn)展率為0o此結(jié)果有望改變現(xiàn)有低危

PV的治療指南，但在低危ET中是否有同樣療效尚需證實。

重組IFN艇始劑量為3x106U每周3次皮下注射起效后調(diào)整劑量。PEG

IFN噓始劑量45pg每周1次，可加量至180pg每周1次，起效后調(diào)

整劑量。IFNc?常見的不良反應(yīng)為流感樣癥狀、肝功能異常、甲狀腺功能

異常、自身免疫異常、抑郁等精神癥狀，治療中需密切監(jiān)測。

2.二線藥物

(1)阿那格雷：是一種喋嚏琳的衍生物，通過抑制巨核細(xì)胞分化降低血

小板計數(shù)。起始劑量0.5mg每日2次，最大單次劑量2.5mg,最大每日

劑量為10mg，服用至少1周后再開始劑量調(diào)整，劑量增加每周不能超過

0.5mg/d?

兩項隨機(jī)對照研究比較了HU及阿那格雷在治療ET中的療效及安全性。

其中一項納入809例高危ET患者，HU組動脈血栓、嚴(yán)重出血及骨髓纖

維化發(fā)生率均低于阿那格雷組，而阿那格雷組靜脈血栓發(fā)生率較低，但阿

那格雷組不良事件發(fā)生率較高。另外一項研究納入259例高危ET患者，

兩組的動脈/靜脈血栓、出血事件、停藥、血液學(xué)緩解及疾病進(jìn)展發(fā)生率差

異均無統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究指出，阿那格雷有增加骨髓纖維化轉(zhuǎn)化或縮

短總生存的風(fēng)險。阿那格雷可能發(fā)生進(jìn)行性貧血、心悸、心律失常、體液

潴留、心力衰竭或頭痛等不良反應(yīng)，慎用于老年和有心臟病史的患者。

(2)白消安、雙漠丙哌嗪和32P:這些藥物不除外導(dǎo)致白血病或第二腫

瘤的風(fēng)險，現(xiàn)已少用。

3.靶向藥物

蘆可替尼(Ruxolitinib)是一種JAK1/2靶向抑制劑，主要用于中高危骨

髓纖維化或HU耐藥/不耐受的PV患者。在ET中，與常規(guī)治療措施相比，

蘆可替尼治療1年后的完全血液學(xué)緩解率、治療2年后的血栓、出血發(fā)生

率及疾病進(jìn)展率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。綜合考慮到藥物療效、不良反應(yīng)及

經(jīng)濟(jì)因素，蘆可替尼是否對ET患者有益尚需進(jìn)一步研究。

4.其他新型藥物

賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)是一種表觀調(diào)控酶，對惡性細(xì)胞的自

我更新和造血分化至關(guān)重要。Bomedemstat(Img-7289)是一種口服

LSD1抑制劑，2022年歐洲血液學(xué)年會更新了Bomedemstat作為二線

藥物治療44例ET的結(jié)果治療12周后91%的患者血小板計數(shù)降至400

X109/L以下，治療24周后83%的患者獲得持久療效，JAK2V617F和

CALR突變負(fù)荷也有不同程度的下降,69%的患者疾病相關(guān)癥狀得到改善。

Bomedemstat的ID期臨床試驗正在計劃進(jìn)行。

端粒酶抑制劑Imetelstat作為二線藥物治療18例ET患者的II期研究表

明，所有患者均獲得血液學(xué)緩解，8例JAK2V617F突變的患者中7例獲

得分子生物學(xué)緩解，不良反應(yīng)中肝功能異常比較常見，＞3級中性粒細(xì)胞

減少的發(fā)生率為22%,貧血、頭痛及暈厥的發(fā)生率為11%0Imetelstat

治療ET表現(xiàn)出了較高的血液學(xué)及分子生物學(xué)緩解率，但其不良反應(yīng)限制

了該藥的進(jìn)一步推廣。

（四）妊娠患者的治療

ET患者妊娠早期的自然流產(chǎn)發(fā)生率＞30%顯著高于正常人㈱約15%