心律失常藥物治療新進展一、常用抗心律失常藥物抗心律失常藥物分類I類II類III類IV類Na+IKrCa++IKs常用抗心律失常藥物分類類別作用通道APD常用代表藥物和受體或QT間期Ⅰa阻滯INa++延長+奎尼丁、普魯卡因胺Ⅰb阻滯INa縮短+利多卡因、苯妥英、美西律、Ⅰc阻滯INa+++不變氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪Ⅱ阻滯β1不變阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾阻滯β1,β2不變納多洛爾、普苯洛爾、索他洛爾Ⅲ阻滯IKr延長+++索他洛爾

阻滯IKr、IKs延長+++胺碘酮Ⅳ阻滯ICa-L不變維拉帕米、地爾硫卓其他開放IK縮短++腺苷

阻滯M2縮短++阿托品阻滯Na/K泵縮短++地高辛1910s1950s奎尼丁普魯卡因胺1960s利多卡因1980s普羅帕酮CAST試驗19891990sIII類藥物心律失常藥物治療認識漫長…心律失常抑制試驗

CardiacArrythmiaSuppressionTrial—————————————————

氟(英)卡胺安慰劑

(n=730）(n=725)__________________________________

平均治療天293300

心律失常死亡33(4.5%)9(1.2%)

總死亡56(7.7%)22(3.0%)_____________________________Dr.Wyse

陳舊性心肌梗死+頻發(fā)室搏(

30次/h)NEnglJMed1991;324:781抗心律失常藥物再評價臨床研究藥物治療對象結(jié)果CAST1氟尼卡、英卡尼VS安慰劑MI室早患者總死亡率↑CAST2莫雷西嗪vs安慰劑MI室早患者總死亡率↑IMPACT美西律vs安慰劑MI室早患者總死亡率↑SWORDD-Sotalolvs安慰劑MI后伴LVD總死亡率↑阻滯Ikr&Iks，使動作電位均勻延長阻滯L型鈣通道(IC500.25μM),減少EAD擴張血管改善心肌缺血作用失活通道，呈使用依賴性為什么胺碘酮等多通道阻滯劑地位獲得提升Na+IKrCa++IKsTdP的發(fā)生機理三層心肌不應期差異早期后除極透壁折返心衰或心肌肥厚時，中層心肌Ikr↓，APD↑，復極離散增大EADM細胞二、室性心律失常的藥物治療臨床表現(xiàn)非持續(xù)性室速

(NSVT,NonsustainedVT)

發(fā)作持續(xù)時間＜30秒，能自行終止。

持續(xù)性室速

(SVTSustainedVT)

發(fā)作持續(xù)時間大于30秒，需藥物或電復律才能終止。室速心電圖AVR單導聯(lián)室速鑒別診斷流程aVR導聯(lián)起始R波寬QRS心動過速的處理不能明確心動過速的類型：可考慮電轉(zhuǎn)復，或靜脈應用胺碘酮。有器質(zhì)性心臟病或心功能不全的患者：不宜使用利多卡因，也不應使用索他洛爾、普羅帕酮、維拉帕米或地爾硫?。推薦藥物：受體阻滯劑、胺碘酮

①胺碘酮：

a.不接受ICD的替代

b.接受ICD的輔助，減少放電

c.心功能尚好的VT/VF二級預防

d.MI、HF的NSVT治療注意副作用（甲減、肺間質(zhì)纖維化、肝功能等）推薦遠期VT/VF防治的藥物2008抗心律失常藥物指南②

受體阻滯劑是VT/VF防治基本用藥

a.VT/VF高危者、幸存者、ICD植入者都應該用受體阻滯劑(除非有禁忌癥)b.MI、HF者應長期常規(guī)應用阻滯劑

2008抗心律失常藥物指南ESC2012心衰合并室性心律失?；颊邞コT因，如電解質(zhì)紊亂，應用的致心律失常藥物，心肌缺血。(Ⅰ、C)選用ACE/ARB、β-受體阻滯劑以及醛固酮拮抗劑作為心衰合并室性心律失常患者的理想治療(Ⅰ、A)對冠心病引起心律失常的患者應考慮血運重建

(Ⅰ、C)心衰合并室性心律失常的治療建議2010獲得性LQTS的防治專家共識獲得性LQTS尖端扭轉(zhuǎn)型室速的心電圖預警

1.QTc>500ms時，QTc用藥后延長>60ms藥物獲得性TdP危險性顯著增加；2.Tp-Te間期延長：反應跨室壁復極離散度增加，TdP更容易發(fā)生；3.頻發(fā)早搏：形成短-長-短周期，可誘發(fā)TdP；4.室早呈RonT型5.竇性心搏的QT-U波形態(tài)改變6.T波電交替TdP的緊急處理⑴停藥：

發(fā)生QT間期延長及TdP發(fā)生時，應立即停止該藥。⑵除顫：

當患者存在持續(xù)性TdP及室顫時，應立即體外除顫。DrugNameClassDateWithdrawn普尼拉明鈣拮抗藥3/1989

特羅地林

冠脈擴張藥10/1991

叔哌丁醇

抗組胺藥2/1998舍吲哚抗精神病藥12/1998阿斯咪唑抗組胺藥6/1999格帕沙星氟喹諾酮類11/1999西沙比利胃腸動力藥?7/2000⑶補鎂：

應當立即靜脈給予硫酸鎂，無論血清鎂的水平如何，首選靜推硫酸鎂2g，不能終止時，可再給一次硫酸鎂2g。⑷補鉀：

將血鉀濃度水平需要保持在4.5~5.0mmol/L。⑸快速起搏:

可經(jīng)心房、心室的電極導線給予臨時心臟起搏，以起搏頻率>70ppm起搏，借此減少長間期誘發(fā)TdP。⑹提高心率的藥物：

還可應用增快心率的阿托品或異丙腎上腺素，進而提高心率，縮短QTc間期

獲得性LQTS的預防策略

慎用可延長QTc間期的藥物主要為I類藥物和III類藥物（胺碘酮除外）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、三環(huán)類抗抑郁藥物、特非那定等抗過敏藥物

注意藥物代謝與分布對QTc間期的影響大劑量用藥、肝腎功能障礙影響藥物排泄、藥物間相互作用等均可導致血藥濃度增高，而易于引起TdP。病例靜推利多卡因200mg無效；靜推胺碘酮450mg為什么？怎么辦？室速/室顫風暴

24小時內(nèi)自發(fā)2次或2次以上的室速或室顫，需要緊急治療的臨床癥候群，稱為室速/室顫風暴（交感風暴、電風暴、兒茶酚胺風暴、ICD電風暴等）。引自：2006年室性心律失常的診療和SCD預防指南（ACC/AHA/ESC）器質(zhì)性心臟病（冠心病、心梗、心衰等）非器質(zhì)性心臟病遺傳性心律失常（長QT、短QT、

Brugada綜合征等）病因及易患人群心室電風暴的促發(fā)因素心肌缺血及心衰加重電解質(zhì)紊亂：低鉀、低鎂等藥物影響：負性肌力QT延長利尿劑自主神經(jīng)影響：自主神經(jīng)功能失平衡ICD有痛治療(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動劑兒茶酚胺蛋白激酶A交感激活后對離子通道的有害作用交感激活后，受體被激動與G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+內(nèi)流↑Ca++內(nèi)流↑交感風暴的發(fā)生機制β－AR阻滯劑(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激動劑兒茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滯劑阻斷了β－AR激動劑對信號轉(zhuǎn)導通路及離子通道的作用Na+內(nèi)流↓K+外流↓Ca++內(nèi)流↓↓↓類似IV類藥類似I類藥類似III類藥②①③③心室電風暴的處理室顫突然發(fā)生電轉(zhuǎn)復靜脈β阻滯劑恢復竇性心律防治室顫復發(fā)升高室顫閾值抗缺血抗心律失常+心室電風暴的處理艾司洛爾起效時間＜5min，達峰時間5min，半衰期9min，作用維持10min后迅速降低，20-30min作用消失，停藥后24h內(nèi)＞88%藥物以無活性的酸性代謝產(chǎn)物由尿中排出。用法

：0.25-0.5mg/KgIV,1min0.05-0.2mg/Kg/min維持美托洛爾起效時間

2min，達峰時間

10min，作用維持

4-6h用法：2.5-5mgIV10min

總量＜0.2mg/Kg15分鐘后改口服（三）針對病因和誘因的治療

1、血運重建

2、改善心功能

3、糾正電解質(zhì)紊亂

4、其他（四）ICD和ICD聯(lián)合藥物治療（五）鎮(zhèn)靜、麻醉、消融等心室電風暴的處理（二）胺碘酮預防電風暴四、穩(wěn)心顆粒循證醫(yī)學

臨床試驗

單離子通道多離子通道多離子通道+非離子通道抗心律失常藥新觀念—多離子通道阻滯和非離子通道作用心電學不均一性:多離子通道阻滯劑心肌重塑:非離子通道阻滯劑受體阻滯劑，他汀類，ACEI，ARB等

穩(wěn)心顆?？茖W組方穩(wěn)心顆粒君藥：黨參使藥：甘松臣藥：黃精佐藥：三七、琥珀補中益氣，安精神、止驚悸開郁散滯，疏理肝脾之氣，使君臣藥補而不滯補脾氣、滋心陰，輔助黨參益氣生血三七：行淤、止血、定痛，兼有補益之力琥珀：活血化瘀，平肝安神君臣佐使，諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、定悸復脈、活血化瘀之功穩(wěn)心顆粒臨床試驗研究目的：進一步評價步長穩(wěn)心顆粒治療心律失常（房性早搏、室性早搏）的安全性和有效性。研究設(shè)計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照優(yōu)效性設(shè)計。（全國60家醫(yī)院）樣本量：共2400例，房性早搏穩(wěn)心顆粒組：600例安慰劑組：600例室性早搏穩(wěn)心顆粒組：600例安慰劑組：600例入組標準

符合心律失常（房性早搏、室性早搏）診斷標準者；早搏大于360次/小時或大于8640次/24小時；年齡18歲到75歲，性別不限；自愿受試并簽署知情同意書。試驗概述

試驗療程：4周。用藥方法：試驗組：服用穩(wěn)心顆粒，每次1包（9g），每日3次；對照組：服用安慰劑，每次1包（9g），每日3次。觀察指標

血、尿常規(guī)、凝血指標、生化檢查（肝功能、腎功能、電解質(zhì)）和血脂、血糖、十二導聯(lián)心電圖動態(tài)心電圖（Holter）。穩(wěn)心循證研究已經(jīng)在國際臨床研究機構(gòu)注冊24小時動態(tài)心電圖（Holter）結(jié)果FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明：經(jīng)Wilcoxon檢驗，室性早搏次數(shù)療效分布，穩(wěn)心顆粒用藥組和安慰劑組組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。PPS結(jié)果分析，室性早搏治療療效有效率：穩(wěn)心顆粒用藥組

84.79%安慰劑組39.85%。室性早搏組室性早搏組自覺癥狀單項癥狀療效分析1心悸療效經(jīng)Wilcoxon檢驗，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組心悸療效的總有效率(顯效+有效)分別為79.31%和47.98%，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2胸悶療效經(jīng)Wilcoxon檢驗，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組胸悶療效的總有效率(顯效+有效)分別為81.25%和48.64%，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。。3失眠療效經(jīng)Wilcoxon檢驗，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組失眠療效的總有效率(顯效+有效)分別為76.46%和47.16%，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。4乏力療效經(jīng)Wilcoxon檢驗，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組乏力療效的總有效率(顯效+有效分別為77.88%和43.89%，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。房性早搏24小時動態(tài)心電圖（Holter）療效

FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明：經(jīng)Wilcoxon檢驗，房性早搏次數(shù)療效分布，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。PPS結(jié)果分析，房性早搏治療有效率

穩(wěn)心顆粒組82.66%安慰劑組42.41%。心室肥厚，心力衰竭，心肌缺血等穩(wěn)心顆粒通過選擇性阻滯晚鈉電流抑制觸發(fā)性室性心律失常PacingClinElectrophysiol2013Feb25穩(wěn)心顆粒治療室性心律失常的最新成果

采用經(jīng)冠脈灌注兔左室楔形組織塊對穩(wěn)心顆粒進行研究發(fā)現(xiàn)：穩(wěn)心顆?？赏ㄟ^阻滯晚鈉電流產(chǎn)生抑制室性EADs、DADs及觸發(fā)性心律失常作用

；縮短心室復極時程并減小跨壁復極離散度；可消除IKr阻滯劑（如多非利特）對左室復極的反向使用依賴性改變；減少鈉內(nèi)流，間接減輕細胞內(nèi)鈣超載；一些經(jīng)典的鈉通道阻滯劑，如Ia類的奎尼丁、Ib類的利多卡因及Ic類的氟卡尼相比，穩(wěn)心顆粒阻滯快鈉通道的同時具有較小的使用依賴性對ICa,L無明顯影響，具有弱負性肌力作用。四、心律失常非藥物治療介入性治療外科治療經(jīng)導管消融植入裝置ICD、CRT心臟起搏器心動過速心動過緩存在問題：手術(shù)平臺要求高醫(yī)療費用高病例135221（39.0%）動態(tài)心電圖術(shù)后心電圖6100.9%五、緩慢性心律失常治療

----參仙升脈口服液病態(tài)竇房結(jié)綜合征概念1.定義竇房結(jié)及其周圍組織的病變，導致起搏功能和/或沖動傳導障礙，產(chǎn)生一系列心律失常的綜合表現(xiàn)。竇房結(jié)(SANode)正常兒童中有65%存在竇房阻滯;心電圖發(fā)現(xiàn)有竇性心動過緩或竇性停搏患者0.4%;SSS在植入永久性心臟起搏器中所占比例：美國：52%（1981）中國：50.1-52.0%（2002-2005）2.發(fā)病率

一定比例的猝死

腦、心、腎等重要器官供血不足

心動過緩性心肌病

繼發(fā)性惡性室性心律失常

早搏和快速房性心律失常

腦梗塞

加速衰老3.可能可以引起的危害4.分型緩慢型:經(jīng)典型或基本型慢快型:慢-快綜合征快慢型:快-慢綜合征雙結(jié)病/全傳導系統(tǒng)病變型病態(tài)竇房結(jié)綜合征治療起搏治療藥物治療其他治療

--基因治療與細胞治療構(gòu)建生物起搏的模式1.起搏治療竇房結(jié)功能障礙適應證：

(2008ACC/AHA/HRS植入永久性心臟起搏器指南)明顯的臨床癥狀、暈厥、黑矇、阿-斯綜合征等和慢-快綜合征需用抗心律失常藥、洋地黃類藥者。心尖起搏時心室激動順序異常室間隔心尖部左右室游離壁心底部右室心尖部室間隔先后激動右、左室游離壁左室基底部向心性收縮起搏正常2.飲鴆止渴之西藥治療阿托品：口干、瞳孔擴大、視力模糊、視覺調(diào)節(jié)功能麻痹、咽喉燒灼感、吞咽困難!異丙腎上腺素：皮膚潮紅、頭痛、眩暈、震顫、口干、惡心、惡性心律失常！麻黃素：皮膚潮紅、視力模糊、眩暈、口干、排尿困難、腹脹等!中藥治療的現(xiàn)狀與前景①提供較好心率支持；②沒有明確的致心律失常作用;③能夠保持原來的生理性起搏，介乎當前起搏治療中所強調(diào)的房室結(jié)優(yōu)先的原則；④對暫不能安裝起博器的患者(經(jīng)濟條件不允許或當?shù)責o法安裝起搏器等)可改善癥狀，延長生命；第一個專門治療緩慢性心律失常的專利中成藥特點1：由天然植物β受體調(diào)節(jié)劑組成君臣佐使溫補心腎活血化瘀紅參：強心，能消除某些藥物引起的心律失常淫羊藿（仙靈脾）：淫羊藿總黃酮（ＴＦＥ）選擇性阻斷腎上腺素β１受體枸杞子：滋補肝腎。與溫補腎陽藥同用既達陰中求陽、又使全方溫而不躁麻黃：麻黃堿能激動α、β兩種受體，興奮心臟，使心收縮加強、心輸出量增加研發(fā)歷程1988年北京中醫(yī)藥大學開始研制1990年榮獲“國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學技術(shù)進步獎三等獎”1995年榮獲“北京市科學技術(shù)進步獎三等獎”2000年獲中藥新藥證書：國家級三類中藥新藥2008年山東步長制藥有限公司獲生產(chǎn)批號：國藥準字Z200801832009年1月山東菏澤制藥廠獲GMP證書2009年4月正式上市特點2：顯著提高心率，改善心功能

整體：甲醛致家兔竇房結(jié)減慢模型試驗器官：Langendorff離體大鼠心臟工作模型試驗細胞：羊偽腱細胞內(nèi)微電極電生理實驗分子：膜片鉗離子通道實驗動物實驗特點2：平均心率12次/分鐘表1治療前后心率變化（次/分）組別n觀察指標治療前治療后參仙升脈口服液組平均心率54.27±3.9566.06±4.121）2）最低心率41.93±2.0452.14±3.031）2）最高心率76.76±4.4488.76±5.091）2）心寶丸組平均心率53.89±4.7159.49±5.311）最低心率42.47±3.7647.72±4.261）最高心率76.21±6.7881.92±7.301）注：1）治療前后比較，P＜0.01；2）治療后與心寶丸組比較，P＜0.001?！秴⑾缮}口服液Ⅱ期臨床試驗總結(jié)》：中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院等臨床研究305137特點2：有效改善頭暈、黑矇、乏力等癥狀表2參仙口服液治療前后癥狀變化（例）50%臨床研究《參仙升脈口服液Ⅱ期臨床試驗總結(jié)》：中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院等注：心慌、氣短乏力、腰膝酸軟、頭暈、黑朦、舌有瘀斑、舌體胖大治療前后比較，P＜0.05；暈厥、舌質(zhì)淡暗、遲脈、結(jié)脈治療前后比較，P＜0.01。特點3：竇緩及病竇綜合征療效明顯表3參仙口服液對竇性心動過緩、病竇綜合征療效（例）94.25％91.80％臨床研究《參仙升脈口服液Ⅱ期臨床試驗總結(jié)》：中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院等表4病竇綜合征治療前后阿托品試驗陽性數(shù)變化表（例）50%74％47％特點3：對竇緩及病竇綜合征療效明顯臨床研究《參仙升脈口服液Ⅱ期臨床試驗總結(jié)》：中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院等問題：參仙升脈口服液治療竇性緩慢

心律失常

提高心率的機制是什么?

對交感、副交感神經(jīng)的影響如何？

對心臟的電生理影響如何？

如何影響竇房結(jié)的功能（包括組織和細胞水平）？

對竇房結(jié)起搏離子通道的影響如何？技術(shù)路線流程圖第1部分

在體研究西安交大一附院SD大鼠的在體實驗分組n造模前造模后參仙升脈干預心率呼吸心率呼吸心率呼吸正常組10487±2299±8473±2894±10497±3293±11模型組10452±3199±8348±23*δ89±7404±30Δθδ90±10低劑量組10465±3598±12370±24*δ101±6456±28Δθδ98±12中劑量組10470±3299±7388±30*δ98±8457±24Δθδ99±7高劑量組10480±28101±12345±35*δ95±9449±2