原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議自從國家局于2011年6月下發(fā)《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標準（試行）和藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)辦注[2011]98號），國內(nèi)申報單位積極按照通知要求提交CTD格式的申報資料。經(jīng)過審評，發(fā)現(xiàn)提交的信息匯總表中存在一些問題，現(xiàn)就信息匯總表中原料藥制備工藝主要存在的問題進行闡述。

原料藥工藝在信息匯總表“2.3.S.2生產(chǎn)信息”部分，主要內(nèi)容為以下六方面：

2.3.S.2.1生產(chǎn)商

2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制

2.3.S.2.3物料控制

2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

2.3.S.2.5工藝驗證和評價

2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)

重點就以下方面存在的問題進行闡述：

2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制

這部分內(nèi)容由以下三部分組成：

（1）工藝流程圖/反應(yīng)方程式

按照CTD匯總表的要求，可僅提供反應(yīng)方程式，但是應(yīng)標明各步反應(yīng)的工藝參數(shù)、收率、所用溶劑和反應(yīng)試劑。

（2）工藝描述

按照CTD匯總表的要求，應(yīng)按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍。

存在的問題：工藝描述要么過細，要么過于簡略，信息匯總表中的工藝描述應(yīng)繁簡適度，篇幅不要過長，要以最精煉的語言來說明，主要內(nèi)容：投料量、主要反應(yīng)條件、反應(yīng)進程和反應(yīng)操作。以上兩部分在匯總表中可結(jié)合在一起，先列反應(yīng)方程式，再進行詳細的工藝描述。

建議格式：

反應(yīng)方程式：

工藝描述：

如，步驟1：在500L的反應(yīng)釜中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃條件下攪拌反應(yīng)2～3h；HPLC法檢測反應(yīng)終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液在90℃條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍為***%～***%。經(jīng)檢驗，中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標準后，用于下步反應(yīng)。

……

（3）生產(chǎn)設(shè)備

存在的問題：按照CTD匯總表的要求，應(yīng)提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)，有的申報單位在信息匯總表中只是標明信息來源的申報資料編號和頁碼，沒有具體的內(nèi)容，應(yīng)以表格形式將主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)列出。如下表所示：編號名稱規(guī)格/型號技術(shù)參數(shù)用途A20001/A20102搪瓷反應(yīng)釜500LGG-17合成A20304搪瓷精制釜200LGG-17精制A20605抽濾器20LGG-17抽濾A15901熱風(fēng)循環(huán)烘箱RXH－70型常溫～120度干燥

……………

2.3.S.2.3物料控制

按照要求應(yīng)提供：生產(chǎn)用起始物料和重要物料的質(zhì)量控制信息（包括來源/生產(chǎn)商信息、質(zhì)量標準等）。

存在的問題：起始物料的標準描述過于簡單，依據(jù)不充分。申報單位通常是簡單的提供一個表，將標準、供應(yīng)商等列出，沒有更進一步的信息。

工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化：

批量、設(shè)備、關(guān)鍵參數(shù)的變化情況項目小試中試生產(chǎn)驗證批量80-90g1.5-3.5kg18kg左右主要反應(yīng)設(shè)備2L玻璃反應(yīng)瓶30L-100L500L反應(yīng)釜………關(guān)鍵參數(shù)滴加氫氧化鈉溶液溫度反應(yīng)的pH…………

以上是在審評CTD申報資料中在原料藥（仿制）信息匯總表中制備工藝中經(jīng)常出現(xiàn)的問題與建議，這些內(nèi)容已在