第八章藥物不良反響分析與判斷編輯課件第一節(jié)藥品不良反響概念、分類及影響因素一、藥品不良反響〔AdverseDrugReaction,ADR〕的定義?藥品不良反響監(jiān)測(cè)管理方法?規(guī)定藥品不良反響的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反響。廣義的藥品不良反響那么包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫穑c用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反響。編輯課件不良事件〔AdverseEvent，AE〕指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。藥源性疾病〔Druginduceddisease〕是指因藥物不良反響致使機(jī)體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床病癥與體征。編輯課件二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn)〔一〕副作用〔Sideeffect〕：藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無(wú)關(guān)的引起不適的作用副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化如阿托品，解痙與抑制腺體分泌乙醚麻醉時(shí)抑制腺體分泌編輯課件〔二〕毒性反響〔Toxiceffect〕：是指在治療量下藥物引起機(jī)體生理、生化和病理的變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。與以下因素有關(guān)：個(gè)體差異病理狀態(tài)遺傳多態(tài)性合用藥物急性毒性〔acutetoxicity〕硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等病癥慢性毒性：藥物在長(zhǎng)期使用蓄積后逐漸發(fā)生藥物引起的肝、腎功能損害編輯課件〔三〕繼發(fā)反響〔secondaryeffect〕：繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對(duì)機(jī)體有損害的作用例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染〔四〕后效應(yīng)〔Aftereffect〕：指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉〞。編輯課件〔五〕變態(tài)反響〔Allergicreaction〕機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反響，亦稱為過(guò)敏反響。藥物變態(tài)反響的共同特點(diǎn)：①有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時(shí)引起陽(yáng)性反響；②藥物不同，但病癥相同，最常見(jiàn)者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴(yán)重，但也可引起過(guò)敏性休克或其他嚴(yán)重反響；③反響的發(fā)生與劑量無(wú)明顯相關(guān)，常用量或極少量〔如皮試〕都可發(fā)生；④病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反響前常有與該藥的接觸史；⑤過(guò)敏體質(zhì)者較易發(fā)生。編輯課件〔六〕特異質(zhì)反響〔idosyncraticreaction〕由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反響例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶〔G-6-PD〕缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時(shí)，引起溶血反響。編輯課件(七)藥物依賴性(dependence):連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后,用藥者可因獲得欣快感而要求連續(xù)地使用該藥,稱為藥物依賴性.依賴性僅因用藥者為獲得欣快感而使用稱為精神依賴性(如吸煙),但一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重戒斷病癥者稱身體依賴性(如阿片、海洛因)編輯課件〔八〕致癌作用〔carcinogenesis〕：指有些化學(xué)藥品長(zhǎng)期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用，〔九〕致畸作用〔teratogenesis〕：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時(shí)間和藥物的藥理作用密切相關(guān)(十)其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等編輯課件三、ADR分型：目的：揭示引起反響藥物間的相互關(guān)系，認(rèn)識(shí)同類反響的共同因素，采取相似措施進(jìn)行預(yù)防和治療，并可促進(jìn)藥物流行病學(xué)研究。A型(量變型異常)：由正常藥理作用增強(qiáng)所致。特點(diǎn)：可預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后病癥很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的異常反響特點(diǎn)：難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高，如過(guò)敏反響、特異質(zhì)反響等C型：長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，無(wú)明確時(shí)間關(guān)系，難預(yù)測(cè)。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。編輯課件四、藥品不良反響的影響因素(一)藥物方面：1.藥物質(zhì)量：2.藥物制劑：3.藥物長(zhǎng)期應(yīng)用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑)。編輯課件〔二〕機(jī)體因素：1．種族：遺傳多態(tài)現(xiàn)象〔geneticpolymorphism〕氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙酰化多態(tài)性2．性別：局部藥物不良反響的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女〔3:2〕；保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏男:女〔1:3〕編輯課件3.年齡：小兒：老年人：4．個(gè)體差異：藥效學(xué)：藥動(dòng)學(xué)：例如乙醇代謝，乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的活性明顯存在個(gè)體差異，也存在種族差異，因此，就出現(xiàn)“酒量〞的不同。編輯課件5．病理狀態(tài)：藥效學(xué)：機(jī)體功能狀態(tài)的改變會(huì)明顯影響藥物的敏感性，如巴比妥類藥物中毒時(shí)，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，爆發(fā)性痢疾時(shí)能耐受較高劑量的阿托品藥動(dòng)學(xué):〔1〕胃腸道疾病:影響藥物的吸收；〔2〕心血管疾?。嚎捎绊懰幬镂铡⒎植?、代謝和排泄；〔3〕肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除；〔4〕腎功能損害:腎功能不全時(shí)，有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長(zhǎng)編輯課件(三)用藥方面:1.藥物相互作用(Druginteraction)是指并用或先后應(yīng)用兩種以上藥物,在體內(nèi)發(fā)生藥效或毒性的變化.用藥種類越多,不良反響發(fā)生率越高.因?yàn)?1)各藥均有本身的不良反響存在，可相加；(2)藥物間存在相互作用藥效學(xué)：例如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對(duì)洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；又如癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，假設(shè)同用，易使癲癇發(fā)作。藥動(dòng)學(xué)：是體內(nèi)藥物相互作用引起不良反響的主要類型編輯課件抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)毒性反響；例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制cyp1A2活性，當(dāng)與茶堿類平喘藥聯(lián)用時(shí)，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；有些大環(huán)內(nèi)酯類藥、抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當(dāng)與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時(shí)，可引起心電圖QT間期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速而死亡。2．誤用、濫用。(不屬不良反響范圍)3．給藥途徑、劑量及療程不夠恰當(dāng)〔局部不屬不良反響范圍〕。編輯課件第二節(jié)藥品不良反響的推斷方法藥品不良反響個(gè)案確實(shí)定主要從臨床觀察獲得的資料進(jìn)行分析罕見(jiàn)藥品不良反響的整體評(píng)價(jià)采用流行病學(xué)分析方法研究。編輯課件一、臨床觀察、判斷(一)國(guó)家藥品不良反響監(jiān)測(cè)中心推薦方法：肯定很可能可能可疑不可能與用藥有合理的時(shí)間順序++++-的藥物反響類型+++--停藥后反響減輕或消失++±±-再次給藥后反響反復(fù)出現(xiàn)+？？？-無(wú)法用疾病、合用藥等解釋++-±-說(shuō)明：+表示肯定；-表示否認(rèn)；±表示難以肯定或否認(rèn)；？表示情況不明；肯定+很可能+可能=不良反響編輯課件(二)Naranjo推薦的方法工程是否1．此反響在過(guò)去有無(wú)結(jié)論性的報(bào)告+102．此反響是否在用該藥后發(fā)生+2-13．停藥后或給拮抗藥后反響是否減輕+104．再給藥后反響是否又出現(xiàn)+2-15．其它的原因也可引起該反響-1+26．給撫慰劑后該反響是否出現(xiàn)-1+17．在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度+108．藥物劑量的增減是否反響也增減+109．病人過(guò)去暴露此類藥是否有類似反響+1010．不良反響是否由客觀的證據(jù)確定+10得分≥9為肯定；5～8為很可能；1～4為可能；≤０為可疑或無(wú)關(guān)。編輯課件二、相關(guān)分析反響停銷量與海豚畸形的關(guān)系國(guó)家銷量〔Kg〕畸形例數(shù)西德300995000英國(guó)5769349比利時(shí)25826奧地利2078荷蘭14025挪威6011葡萄牙372相關(guān)分析結(jié)果顯示兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.99。編輯課件三、Poisson分布當(dāng)不良反響發(fā)生率很低，接近于0時(shí)，比方<0.01的情況，可用Poisson分布來(lái)解決。例1：有一新疫苗用于某年齡組的學(xué)生，80人注射后有兩個(gè)學(xué)生出現(xiàn)某種反響，據(jù)以往調(diào)查顯示，這種反響平時(shí)在該年齡組1000人中只有1人發(fā)生。問(wèn)該疫苗是否提高了這種反響的發(fā)生率？編輯課件1.H0:注射該疫苗后反響的發(fā)生率>1/1000；H1:>1/1000；按以上檢驗(yàn)假設(shè)，80人注射疫苗后發(fā)生該反響的均數(shù)：μ=n=801/1000=0.082.按Poisson分析公式3.計(jì)算P值：發(fā)生2例或更多例數(shù)的概率之和為P=(≥2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.判斷結(jié)果：80例中發(fā)生≥2例的概率P(≥2)<0.01,拒絕H0,接受H1,認(rèn)為注射該疫苗后某反響率高于一般情況。編輯課件四、病例-對(duì)照研究〔case-controlstudy〕病例對(duì)照研究是從不良事件的發(fā)生去推斷病因，即由果至因的一種回憶研究。它從發(fā)生不良事件的患者中選擇一組人作為病例組，從未出現(xiàn)不良事件的用藥者中選擇一組人作為對(duì)照組，然后比較兩組用藥情況，以分析藥品與不良事件間是否存在聯(lián)系以及聯(lián)系的性質(zhì)和強(qiáng)度。編輯課件病例對(duì)照研究具有如下優(yōu)點(diǎn)：所需病例較前瞻性研究少；短時(shí)間內(nèi)可得出結(jié)果；少涉及倫理方面的問(wèn)題：節(jié)省人力、物力等。其設(shè)計(jì)模式為：不良事件→服用某藥a，無(wú)b無(wú)不良事件→服用某藥c，無(wú)dOR簡(jiǎn)化式：ad/bcOR>1，危險(xiǎn)因素；OR<1，保護(hù)因素編輯課件例2，1970年Herbert醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，1966-1969年的4年間該地就有8例15-22歲的女青年患陰道腺癌是一種罕見(jiàn)的癌瘤，當(dāng)?shù)刭Y料顯示：陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，而腺癌又僅占其中5%-10%，發(fā)生年齡多在50歲以上，常見(jiàn)為鱗狀上皮細(xì)胞癌。Herbert醫(yī)生從這些陰道腺癌突然呈現(xiàn)時(shí)間和地區(qū)的高度聚集性及發(fā)病年齡早的現(xiàn)象中，考慮有可能有另一種致癌物質(zhì)存在，于是對(duì)病因提出以下4種假說(shuō):是否由局部刺激引起癌變？是否與服用避孕藥有關(guān)？是否與病人胎兒發(fā)育期或生長(zhǎng)過(guò)程的某些因素有關(guān)？是否與母親的情況〔如疾病史、生活習(xí)性、孕期情況、分娩情況等因素〕有關(guān)？編輯課件其母懷孕初期服藥史病例組對(duì)照組服用己烯雌酚7(a)0(b)未服用己烯雌酚1(C)32(d)代入上公式:OR＝ad/bc〔因b＝0，各加1〕OR＝(8*33)÷〔2*1〕＝132認(rèn)為使用雌激素與疾病間的關(guān)系是因果關(guān)系。編輯課件五、隊(duì)列研究〔cohortstudy〕按用藥與否將某觀察對(duì)象分為用藥組和對(duì)照組，觀察一段時(shí)間，比較兩組間的不良事件發(fā)生率。是“由因至果〞的前瞻性研究，論證強(qiáng)度較高。用藥組——有不良事件a，無(wú)b對(duì)照組——有不良事件c，無(wú)d可以計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)性：編輯課件反響停與海豚式畸胎的隊(duì)列研究結(jié)果胎