基因組學(xué)中的生物信息學(xué)基礎(chǔ)提綱生物信息學(xué)的定義和基礎(chǔ)生物信息學(xué)研究的趨勢和前沿一些研究范例提綱生物信息學(xué)的定義和基礎(chǔ)生物信息學(xué)研究的趨勢和前沿一些研究范例生物學(xué)數(shù)據(jù)浪潮數(shù)量+復(fù)雜性+整合度核酸單核苷酸多肽性基因表達(dá)譜質(zhì)譜蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用其它什么是生物信息學(xué)生物信息學(xué)（BIOINFORMATICS）是一門集數(shù)學(xué)，計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的工具以及技術(shù)于一體的涵蓋了生物信息的獲取，處理，存儲(chǔ)，分配，分析和闡述等各個(gè)方面以理解海量的生物學(xué)數(shù)據(jù)為目的的學(xué)科UnderstandingOurGeneticInheritance.TheUSHumanGenomeProject:TheFirstFiveYears1991-1995.NIHPublicationNo.90-1590,April,

1995生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容基因組序列拼接和比對,

基因組結(jié)構(gòu)預(yù)測和注釋非編碼區(qū)分析,

非編碼RNA分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能分析分子進(jìn)化和比較基因組學(xué)基因表達(dá)譜和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析蛋白質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾組、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析藥物小分子調(diào)控作用及其誘導(dǎo)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)代謝網(wǎng)絡(luò)分析、重構(gòu)、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)模擬全基因組關(guān)聯(lián)分析,

CNVs,

aCGH,

表觀基因組學(xué)生物學(xué)數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和可視化、高維數(shù)據(jù)整合新一代測序技術(shù)的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和深度數(shù)據(jù)分析人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃從1980

年提出設(shè)想，1995年開始實(shí)施到2000年6月26日宣布框架計(jì)劃完成，其間歷經(jīng)20年，2001年2月12日

中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家聯(lián)合公布了更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。成為人類進(jìn)行功能基因組學(xué)研究的巨大和寶貴的財(cái)富?；蚪M功能預(yù)測和注釋分析ORF識別(尋找編碼蛋白產(chǎn)物的區(qū)域）非編碼區(qū)各類元素的識別(搜尋調(diào)控單元)。ORF功能預(yù)測序列同源性分析，進(jìn)化分析MOTIF和功能域搜索直系同源簇分析，比較基因組分析亞細(xì)胞定位的預(yù)測分析基于Gene

Ontology的蛋白質(zhì)功能分類蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測、代謝途徑分析結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測分析非序列水平ORF功能預(yù)測(EST，SAGE,

DNA芯片)基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模擬分析。提綱生物信息學(xué)的定義和基礎(chǔ)生物信息學(xué)研究的趨勢和前沿一些研究范例MilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirstmicroarraypublication-onArabidopsisILMNlaunchesgeneexpressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launchedMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirstmicroarraypublication-

onArabidopsisILMN

launchesgene

expressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched1986年ABI生產(chǎn)出了第一臺(tái)自動(dòng)化的DNA測序儀MilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarraypublication-

ongene

expressionHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched1989年Arab測idopsi出s遺傳性胰腺病囊性纖維IL化MN

launches疾病相關(guān)基因突變arraysHapmap

projectlaunchedMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005Affy

launchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarraypublication-

onArabidopsisHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMN

bothlaunched

100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched1991年Affy生產(chǎn)了第一張基因芯片，第一篇使用基因芯片研究ILM擬N

laun南ches

芥gene

expression基因表達(dá)譜的文章array發(fā)s 表Hapmap

projectlaunchedMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarraypublication-

ongene

expressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched1994Ar年abido美psis

國NCBI建設(shè)了國家支持的DILNMNAlau數(shù)nches據(jù)庫，稱為：GenbankMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005RiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialmicroarrays publication-

onILMN

launchesgene

expressionHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMN

bothAffylaunches launched

100KRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launchedGene

Exp1res9sio9n

8年FiArstBmiIcr3oa7rra0y

0

DNA測序儀gen上otyping

arrays市，人類Arab基idop因sis組計(jì)劃變成一個(gè)大規(guī)模的工業(yè)化行為。科研和工業(yè)界大規(guī)模競爭，大大加速了人類基因組計(jì)劃的實(shí)ar施rays

速度Hapmap

projectlaunchedMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005Affy

launchesRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialmicroarrays publication-

onILMN

launchesgeneexpressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMN

bothlaunched

100KRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launchedGeneExpression200F0irs年t

mic人roarr類ay和私A人rabid公opsi司s基因組計(jì)劃genotyping

arraysCeleraGenomics

同時(shí)宣布完成了人類基因組草圖，中國參與1%MilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialArabidopsisILMNlaunchesgeneexpressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMN

bothFirst

microarray genotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched2002年，人類單體型計(jì)劃開始實(shí)施，20lau0nc5hed100Kpublic年ation完-

on成最后的數(shù)據(jù)提交，中國參與10%MilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarrayHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched2006年ILMN

生產(chǎn)publication-

on了第Arab一idopsi臺(tái)s第二代DNA測序儀器GILMAN

launchesgeneexpressionarraysHapmap

projectlaunchedMilestoneofGenomics

Technology19811986198919911994199820002002200320062007200820092010 Inthecoming

future2005AffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABIcommercializesfirstautomated

DNAsequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNAAnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarraypublication-

onArabidopsisILMN

launchesgene

expressionarraysHuman

GenomeProject&CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMNbothlaunched100Kgenotyping

arraysRiseofGenomeWideAssociationStudies

(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShake

up!!SOLiD

3.0:100GBoutofthe

box!The

3rdGenerationSequencinglaunchedILMN

HiSeq2000launched2007年Roche

GSFLX(454) 和ABISolid

1.0

推向市場MilestoneofGenomics

TechnologyAffylaunchesGene

ExpressionmicroarraysRiseofGenbankdatabasesfromDNAsequencingABI

commercializesfirstautomatedDNA

sequencerLowhanging

fruit:cysticfibrosismutationidentified3700DNA

AnalyzerinHumanGenomeProject;DNAsequencinggoesindustrialFirst

microarrayArabidopsisarraysHumanGenomeProject&

CeleraGenomicscompletesfirstdraft

genomeHapmap

projectlaunchedHapmap

1stphasedatareleaseAffy&ILMN

bothlaunched

100Kgenotyping

arraysRiseofGenome

WideAssociationStudies(GWAS)Roche

GSFLXlaunchedILMNboughtSolexa;launchesGAABISOLiD

1.0Launched!The

SequencingShakeup!!SOLiD

3.0:100GB

outofthe

box!The3rdGenerationSequencing

belaunchedILMNHiSeq2000launched1981 1986 1989 1991 1994 1998 2000 2002 2003 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Inthecoming

futurep第ublic三ation代-

on測序儀已經(jīng)上市，可能將在2015-2016年成為成IL熟MN的laun市chesgene

expression場化產(chǎn)品？TheNextGenerationSequencing

MachineIllumina/Solexa/HiSeq2500GeneticAnalyzer800

Gb/runApplied

BiosystemsABI

3730XL1Mb

/dayAppliedBiosystemsIonProton12

Gb/runRoche/454Genome

SequencerFLX1000

Mb/runPacificBio?Single

MoleculeSequencer3.5Gb

/runHiSeq

X

Ten由10臺(tái)HiSeq

X測序儀組成，是定位為“測序工廠”模式的系統(tǒng)，適合運(yùn)行于大型基因組測序中心，為各類生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究提供海量、高效率的測序服務(wù)。該測序儀每次運(yùn)行僅需要3天時(shí)間，即可產(chǎn)出高達(dá)1.8Tb的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)產(chǎn)出效率為現(xiàn)主流測序儀HiSeq

2000的12倍。整套系統(tǒng)每年可完成18,000

人全基因組測序Xuegong

ZhangNext

generation

sequencing

technology

promotebiologybecomingdigital

scienceMethyl-SeqBIS-SeqmRNA-Seq/Drop-seqSmallRNA

DiscoveryChIP-Seq/scATAC-seqNucleosome

MappingDNA-SeqSEQ-SeqGenomeRegulatomeEpigenomeTranscriptomeMeta-genomeLifeSciencegoesintoinformation

era!Personalizedgenetic

background3billionsgenomicDNA

basepairs,22kgenes,300,000proteins,Personalizedgenomicdifference:6millions

bp新一代測序技術(shù)可以干什么?目標(biāo)序列捕獲測序技術(shù)（Targeted

Resequencing）循環(huán)腫瘤DNA/細(xì)胞測序(ctDNA/ctcDNA)免疫組庫測序

(IR-SEQ)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)測序(scATAC-seq)大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序(Drop-seq)……EricS.Lander,2011,“Initialimpactofthesequencingofthehuman

genome” Nature“Theultimategoalis

forandinexpensivethatitcan

bepurposetool

throughoutproxytoprobediverse

molecularinteractions.”“測序的基本用途變得如此簡潔和便宜，已經(jīng)成為貫穿sequencing

to

become

so

simp生le

物醫(yī)學(xué)研究的常規(guī)工具……其用途可以涉及人和其它routinely

deployed

as

a

genera物l-

種的基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳等研究，可用于探尋分子biomedicine

.……

,

research

間相互作用的各個(gè)方面?！盿pplicationswillincludecharacterizinggenomes,epigenomesandtranscriptomesofhumansandotherspecies,

aswellasusingsequencingas

a二代測序數(shù)據(jù)分析軟件包CLCbioGenomicsWorkbench-denovoandreferenceassemblyofSanger,RocheFLX,Illumina,Helicos,andSOLiDdata.Commercialnext-gen-seqsoftwarethatextendstheCLCbioMainWorkbenchsoftware.IncludesSNPdetection,CHiP-seq,browserandotherfeatures.Commercial.Windows,MacOSXand

Linux.Galaxy-Galaxy=interactiveandreproduciblegenomics.Ajob

webportal.Genomatix-IntegratedSolutionsforNextGenerationSequencingdata

analysis.JMPGenomics-NextgenvisualizationandstatisticstoolfromSAS.TheyareworkingwithNCGRtorefinethistoolandproduce

others.NextGENe-denovoandreferenceassemblyofIllumina,SOLiDandRocheFLXdata.UsesanovelCondensationAssemblyToolapproachwherereadsarejoinedvia"anchors"intomini-contigsbeforeassembly.IncludesSNPdetection,CHiP-seq,browserandotherfeatures.Commercial.Winor

MacOS.SeqManGenomeAnalyser-SoftwareforNextGenerationsequenceassemblyofIllumina,RocheFLXandSangerdataintegratingwithLasergeneSequenceAnalysissoftwareforadditionalanalysisandvisualizationcapabilities.Canuseahybridtemplated/denovoapproach.Commercial.WinorMacOS

X.SHORE-SHORE,forShortRead,isamappingandanalysispipelineforshortDNAsequencesproducedonaIlluminaGenomeAnalyzer.Asuitecreatedbythe1001Genomesproject.SourceforPOSIX（PortableOperatingSystem

Interface）.SlimSearch-Fledglingcommercial

product.基于云平臺(tái)癿分析流程癿部署將NGS分析流程部署到云計(jì)算平臺(tái)，使分析流程更加適應(yīng)人群級別的大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和分析需求基于開源大數(shù)據(jù)分析平臺(tái)Arvados開發(fā)了二代測序數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)二代測序分析平臺(tái)開源的大數(shù)據(jù)云分析平臺(tái)技術(shù)優(yōu)勢：基于Mapreduce

的分布式計(jì)算；可追溯的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)管理系統(tǒng)；簡單易用的流程運(yùn)行方式平臺(tái)架構(gòu)基于Mapreduce癿分布式計(jì)算利用Mapreduce引擎將分析流程幵行化處理，充分利用分布式節(jié)點(diǎn)的運(yùn)算能力可追溯癿數(shù)據(jù)存儲(chǔ)管理系統(tǒng)文件系統(tǒng)詳細(xì)記錄了每個(gè)分析步驟的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的來源和去向,保證文件安全和分析結(jié)果的可重復(fù)性簡單易用癿流程運(yùn)行方式選擇要運(yùn)行的分析流程選擇樣本和分析參數(shù)運(yùn)行和監(jiān)控分析迚程已經(jīng)建立癿分析流程可方便地對于常見類型的生物大數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)和建立完備的分析流水線,幵部署在云端,同科研人員分享DNA類全基因組測序數(shù)據(jù)分析外顯子組測序數(shù)據(jù)分析目標(biāo)區(qū)域測序數(shù)據(jù)分析RNA類mRNA測序數(shù)據(jù)分析小RNA測序數(shù)據(jù)分析長非編碼RNA測序數(shù)據(jù)分析修飾和表觀遺傳類全基因組或目標(biāo)區(qū)域甲基化測序數(shù)據(jù)分析CHIP-seq類測序數(shù)據(jù)分析文獻(xiàn)調(diào)研設(shè)計(jì)流程框架軟件測試和參數(shù)優(yōu)化流程代碼編寫新癿前沿?zé)狳c(diǎn)：精準(zhǔn)醫(yī)療“我希望這個(gè)消滅小兒痲痺與繪制人類基因組圖譜的國家，能領(lǐng)導(dǎo)醫(yī)學(xué)新紀(jì)元，能夠在正確癿時(shí)間為患者提供正確癿治療?！裢砦乙l(fā)起新‘精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃’，讓我們離治愈癌癥、糖尿病與其他疾病更近一步，幵讓我們所有人能獲得讓自己與家人更健康所需要的個(gè)性化信息?！薄癐wantthecountrythateliminatedpolioandmappedthehumangenometoleadaneweraofmedicine–onethatdeliverstherighttreatmentattherighttime…...Tonight,I'mlaunchinganewPrecisionMedicineInitiativetobringusclosertocuringdiseaseslikecancer

and

diabetes

–

and

to

giveall

ofusaccess

to

the

personalized

information

we

need

to

keep

ourselves

andourfamilies

healthier.”State

ofthe

Union

Address

(國情咨文2015)Tuesday,January20,

2015精準(zhǔn)醫(yī)療研究已成為新一輪國家乊間科技競爭熱點(diǎn)和引領(lǐng)國際發(fā)展潮流癿戰(zhàn)略制高點(diǎn)PrecisionMedicineInitiative

USA美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃我國精準(zhǔn)醫(yī)療國家與項(xiàng)指南已經(jīng)發(fā)布國家科技部和衛(wèi)計(jì)委多次召集全國的專家論證在我國開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”研究計(jì)劃的實(shí)施方案，幾乎所有的在場專家都在會(huì)上疾呼，要盡快啟動(dòng)我國“國家生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施”建設(shè)，否則“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”研究計(jì)劃的實(shí)施難以保證成功。精準(zhǔn)醫(yī)療概念在大樣本研究獲得疾病分子機(jī)制癿知識體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)特別是組學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)患者個(gè)體在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面癿特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法不手段，制定個(gè)性化精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案。精確醫(yī)學(xué)不個(gè)體為中心癿數(shù)據(jù)知識網(wǎng)絢以及疾病分類關(guān)系傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)群體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究？個(gè)體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)？精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)高維多層次癿生物學(xué)、組學(xué)大數(shù)據(jù)挖掘有可能為我們建立起一座實(shí)現(xiàn)從群體到個(gè)體、從傳統(tǒng)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)跨越癿橋梁精準(zhǔn)醫(yī)療癿基礎(chǔ)：大數(shù)據(jù)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)癿科學(xué)意義2007

年，

圖靈獎(jiǎng)得主吉姆?格雷描繪了數(shù)據(jù)密集型科研“第四 范 式 ” （ The fourthparadigm） 癿愿景。2009年，微軟研究院編撰癿《第四范式：數(shù)據(jù)密集型癿科學(xué)發(fā)現(xiàn)》，系統(tǒng)介紹了基于海量數(shù)據(jù)癿科研活動(dòng)、過程、方法和基礎(chǔ)設(shè)施，指出數(shù)據(jù)密集型科學(xué)發(fā)現(xiàn)癿新范式將對科學(xué)研究帶來癿革命性癿變化。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)癿科學(xué)意義2011

年《Science》期刊推出了一期關(guān)于數(shù)據(jù)處理癿與刊-“Dealingwithdata”，

從互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、互聯(lián)網(wǎng)經(jīng)濟(jì)學(xué)、超級計(jì)算、環(huán)境科學(xué)、生物醫(yī)藥等多個(gè)方面介紹了海量數(shù)據(jù)所帶來癿技術(shù)挑戰(zhàn)，闡明“大數(shù)據(jù)是一種數(shù)量大、增速快丏復(fù)雜多樣癿信息資產(chǎn)，需要通過新式癿處理手段從中形成更強(qiáng)癿決策能力、洞察力不優(yōu)化處理方法。”生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)癿科學(xué)意義2011年5月，麥肯錫在《大數(shù)據(jù)，下一輪創(chuàng)新、競爭和生產(chǎn)力癿前沿》癿與題研究報(bào)告中提出，“……海量數(shù)據(jù)癿運(yùn)用將成為未來競爭和增長癿基礎(chǔ)”，隨后在2014

年《決定未來經(jīng)濟(jì)癿12大顛覆技術(shù)》報(bào)告中列丼了人工智能、下一代基因組技術(shù)等2025年經(jīng)濟(jì)癿12大顛覆技術(shù)時(shí)，強(qiáng)調(diào)大數(shù)據(jù)是所有12大顛覆技術(shù)得以成功癿關(guān)鍵基礎(chǔ)支撐。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)促進(jìn)科學(xué)和技術(shù)癿進(jìn)步12345人類健康將由于生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)癿廣泛和深入癿介入而實(shí)現(xiàn)數(shù)字化管理和數(shù)字化干預(yù)，發(fā)生革命性變化。大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施是新時(shí)期癿“生物標(biāo)本信息庫”，為大尺度、模型化、定量化理解生物和醫(yī)學(xué)體系打下基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)不國家生命科學(xué)領(lǐng)域一系列重大科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目癿成功息息相關(guān)，是關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)生物大數(shù)據(jù)規(guī)范和集約化存儲(chǔ)、展現(xiàn)、處理和分析將深刻地改變?nèi)祟悓ι举|(zhì)和診療健康癿認(rèn)知方式和能力。以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)癿人工智能取代數(shù)據(jù)挖掘，將推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入丌斷產(chǎn)生顛覆性創(chuàng)新技術(shù)癿數(shù)字化時(shí)代一些大數(shù)據(jù)庫癿規(guī)模Baidu:

EBAlibaba:

EBTCGA/ICGC:>

40PB1000genomeproject:

PBEncode:

PBEBI/NCBI:muchmorethan

60-80PB海量癿數(shù)據(jù)會(huì)給計(jì)算分析和存儲(chǔ)帶來前所未有癿壓力，有分析估計(jì)，基因組學(xué)很快就能超過YouTube癿數(shù)據(jù)量。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)癿增長規(guī)模和復(fù)雜程度超出想象2015年，生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)出科學(xué)數(shù)據(jù)保守估計(jì)已超過EB量級，相當(dāng)于5百萬個(gè)國家圖書館癿信息量。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)以前所未有癿方式推動(dòng)生命科學(xué)不生物技術(shù)進(jìn)步，生命科學(xué)進(jìn)入信息時(shí)代。單個(gè)個(gè)體相關(guān)癿組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)總和就已超過400GB，相當(dāng)于2000個(gè)國家圖書館癿信息量。通過數(shù)據(jù)鏈整合產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新鏈已經(jīng)成為國際競爭新癿技術(shù)制高點(diǎn)。1990-2016表觀遺傳蛋白代謝基因RNAENCODE計(jì)劃美國NIH代謝組計(jì)劃人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃表觀基因組計(jì)劃千人基因組計(jì)劃美國NIH胞外RNA研究計(jì)劃癌癥基因組圖譜人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃疾病基因組測序人類基因組研究計(jì)劃TCGA以人類基因組計(jì)劃的成果為基礎(chǔ)，研究癌癥中基因組的遺傳變化與出生后細(xì)胞中后天的基因變化。

TCGA是迄今為止世界上所進(jìn)行的最大一項(xiàng)基因工程。項(xiàng)目2005年底啟動(dòng)，投入2億美元，涉及50種以上的包括某些特定亞型在內(nèi)的腫瘤，收集了數(shù)萬種人的腫瘤及其對照樣本，2007年開始對世界提供數(shù)據(jù)共享服務(wù)，產(chǎn)出的各類組學(xué)數(shù)據(jù)總量達(dá)到40PB數(shù)量級。運(yùn)用TCGA產(chǎn)出數(shù)據(jù)到2014年已經(jīng)在國際高水平研究雜志上發(fā)表了超過1000篇論文。癌癥和腫瘤基因組圖譜計(jì)劃（TheCancerGenome

Atlas，TCGA）基因大數(shù)據(jù)對人才和計(jì)算能力癿需求對大規(guī)模人群迚行基因組或外顯子組測序每年產(chǎn)生高達(dá)40PB(4千萬GB)的數(shù)據(jù)。不僅僅原始數(shù)據(jù)的不斷增長的存儲(chǔ)需求是巨大的挑戰(zhàn)，更大的問題還來自巨量突變數(shù)據(jù)的分析。計(jì)算量與人的樣本數(shù)量呈線性關(guān)系，但是當(dāng)變量和組合增多時(shí)，計(jì)算量就呈指數(shù)倍地增加。如果增加的數(shù)據(jù)與臨床癥狀或基因表達(dá)以及其它層次的組學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)，那么分析會(huì)變得更加棘手和復(fù)雜。來自數(shù)千人乃至上萬人的樣本的巨量數(shù)據(jù)的處理可能會(huì)使目前很多統(tǒng)計(jì)分析的工具癱瘓，因?yàn)樾枰幚淼臄?shù)據(jù)量可能已經(jīng)達(dá)到PB量級Integrativepersonalomics

profile如何建立以個(gè)體為中心的數(shù)據(jù)信息庫，Cell

雜志在2012

年發(fā)表的一篇文章可以作為一個(gè)范本。美國斯坦福大學(xué)科學(xué)家M.

Snyder

對自己進(jìn)行了連續(xù)14

個(gè)月的表型監(jiān)測和血液樣本分析，獲得了表型組譜、基因組序列、轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜、蛋白質(zhì)組表達(dá)譜和代謝組表達(dá)譜等一個(gè)完整的個(gè)體“多組學(xué)”數(shù)據(jù)，并通過生物信息學(xué)的工具將這些不同種類的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，建立了一個(gè)被稱為“整合的個(gè)人多組學(xué)譜”(integrative

personal

omics

profile,iPOP)ChenR,etal.Cell,2012,148:

1293-307基因調(diào)控/蛋白質(zhì)機(jī)器癿模式識別不功能分析技術(shù)路線“Omics”Big

Data將數(shù)據(jù)點(diǎn)轉(zhuǎn)換為連接點(diǎn)的邊轉(zhuǎn)換后癿“Omics”數(shù)據(jù)集合作為輸入信號迭代 粗粒平均獲得基因調(diào)控模塊獲得基因調(diào)控網(wǎng)絢獲得蛋白質(zhì)相互作用模式建立蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絢mina,?蛋白質(zhì)緊密相互作用模塊/蛋白質(zhì)機(jī)器臨界狀態(tài)下的蛋白質(zhì)機(jī)器的功能蛋白質(zhì)機(jī)器臨界狀態(tài)下的特征提取中心法則是多組學(xué)數(shù)據(jù)整合癿基礎(chǔ)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)中的關(guān)聯(lián)分析方法，構(gòu)建多組學(xué)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合已知的生物學(xué)通路信息，推斷上下游關(guān)系以生物學(xué)中心法則為主線，挖掘網(wǎng)絡(luò)中的因果關(guān)系基因組和轉(zhuǎn)錄組整合癿eQTL分析eQTL基本原理是構(gòu)建表達(dá)量Y與基因型X的線性模型Y

X

Cell152:633,

2013Allele

specificexpression是基于深度測序的eQTL分析方法Science

321:1361,2008Nature

512:87,2014轉(zhuǎn)錄組不DNA拷貝數(shù)和甲基化癿整合Expression

DataCopy

NumberVariationDNA

PromoterMethylationClusteringGene

GroupsNonlinearregressionLinearregressionTranscriptional

ModulesWGSAnalysisRNA-SeqAnalysisGene

OntologyPathway

AnalysisAnnotationBiological

AnalysisDataProcessingModuleDetectionAnalysisE-stepM-step利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與DNA拷貝數(shù)和甲基化，實(shí)現(xiàn)從DNA到表達(dá)的因果關(guān)系鏈Cell

143:1005,2010基于生物學(xué)通路癿數(shù)據(jù)整合基于大樣本中基因間的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)，推斷其在生物學(xué)通路中的調(diào)控關(guān)系Nature

489:519,2012在生物學(xué)通路中整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，推斷生物學(xué)通路的活化狀態(tài)Nature

474:613,2011以系統(tǒng)生物學(xué)理論為基石和出發(fā)點(diǎn)數(shù)據(jù)整合研究框架內(nèi)容目標(biāo)數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)展示數(shù)據(jù)解釋疾病動(dòng)物模型案例海量異質(zhì)數(shù)據(jù)有效存儲(chǔ)和快速傳輸分析流程的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化多層次大數(shù)據(jù)交互動(dòng)態(tài)和綜合展示從關(guān)聯(lián)分析到到因果關(guān)系分析技術(shù)驗(yàn)證理論和研發(fā)技術(shù)體系的可用性如何實(shí)現(xiàn)從“大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)分析”到“生物學(xué)問題驅(qū)動(dòng)的因果分析”的跨越，幵開發(fā)出相應(yīng)的組學(xué)生物大數(shù)據(jù)整合分析與應(yīng)用的技術(shù)體系關(guān)鍵科學(xué)問題組學(xué)大數(shù)據(jù)分析體系數(shù)據(jù)庫和工具基因組De

novo基因組：拼接基因組序列，預(yù)測基因結(jié)構(gòu)，注釋基因功能比較基因組：重建直系同源基因家族，計(jì)算蛋白家族的拷貝增加或缺失，尋找快速進(jìn)化的基因群體基因組：鑒定突變，計(jì)算突變頻率譜，檢測受正選擇的區(qū)域轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)（fastq）質(zhì)量控制（NGSQC

Toolkit）估計(jì)轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)量（TopHat）鑒定可變剪切（MapSplice）鑒定基因融合（Defuse）基因表 基因達(dá)譜 融合蛋白質(zhì)組譜圖（mzXML）蛋白質(zhì)鑒定（Mascot,

Sequest）肽段質(zhì)量評估和過濾（PeptideProphet）蛋白質(zhì)指派和確認(rèn)（ProteinProphet）蛋白質(zhì)定量（MSQuant,

Expres）蛋白質(zhì) 翻譯后表達(dá)譜 修飾代謝組譜圖（mzXML）數(shù)據(jù)預(yù)處理（XCMS,

MZmine）代謝物化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定鑒定結(jié)果優(yōu)化代謝物定量代謝譜功能基因組聚類分析 差異（共表達(dá)）分析 功能注釋和富集分析 生物通路分析 網(wǎng)絡(luò)分析（cluster,

PCA） （DESeq，DCGL） （Pfam,

KEGG,

GO） （KEGG,

Reactome） （Cytoscape,STRING）相關(guān)論文NatCommun.,2013,

4:2602Diabetes,2013,

62(1):291-8NatCommun.

2012;3:1202BMCBioinformatics,2011,

12:493BMCGenomics,2009,

10:133Bioinformatics,2010,

26(20):2637-8BMCGenomics,2010,

11:704.NAR,2009,37(18):

5969-80PloSComBiol,2006,

2(7):e74GenomeBiology,2007,

8:R244MBE,2011,28(3):

1131-1140NAR,2011,

40:D964-71JPR,2010,(

4):1648-1658MCP,2009,

8(8):1839-49NAR,2009,

37:D907-12PNAS,

2009,106(3):847-52MolSysBiol,

2006,2:2006.0031多組學(xué)數(shù)據(jù)分析流程圖組學(xué)大數(shù)據(jù)展示比較基因組群體基因組功能基因組（轉(zhuǎn)錄組蛋白質(zhì)組代謝組）基因組動(dòng)態(tài)展示交互展示綜合展示多組學(xué)整合癿數(shù)據(jù)展示框架圖美國NCBI中的基因組數(shù)據(jù)量30%以上來源于我國我們的大科學(xué)研究計(jì)劃為發(fā)達(dá)國家儲(chǔ)備數(shù)據(jù)資源主要發(fā)達(dá)國家的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)情況樣本+NGS 大數(shù)據(jù)我們將面臨何種機(jī)遇？臨床應(yīng)用23andMeIlluminaHumanOmniExpress-24format

chipOmniExpress-24芯片可容納12個(gè)樣本，每個(gè)樣本可獲得70多萬個(gè)變異，單張芯片上總共有超過800萬個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。每周能處理1400個(gè)樣本，一臺(tái)儀器iSCAN可以年處理7萬個(gè)樣本，獲得5600億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。2012年的時(shí)候，23andMe就把個(gè)人基因檢測價(jià)格降到了99美元，至今已經(jīng)對超過800,000人進(jìn)行了基因檢測。可以說，目前來看，23andMe

公司具有全世界最大的、質(zhì)量最好的人類全基因組變異信息數(shù)據(jù)庫。23andMe個(gè)人基因檢測報(bào)告始祖分析父母的祖先來源健康分析飲酒能力HIV/AIDs抗性藥物反應(yīng)遺傳性疾病風(fēng)險(xiǎn)健康風(fēng)險(xiǎn)評估15年初，美國基因測序公司23andMe宣布了兩筆合作交易。第一筆是23andMe宣布與生物技術(shù)公司Genentech合作，對帕金森病患者的基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。第二筆與制藥巨頭輝瑞(Pfizer)簽署合作協(xié)議。對此，23andMe聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO安妮·沃西基(Anne

Wojcicki)周三在摩根大通醫(yī)療保健大會(huì)(J.P.

Morgan

Healthcare

Conference)上表示，除了這兩筆合作外，23andMe在基因數(shù)據(jù)方面還與另外12家機(jī)構(gòu)達(dá)成了合作。沃西基稱，這14家合作伙伴既有私營企業(yè)，也有大學(xué)研究機(jī)構(gòu)。業(yè)內(nèi)人士對此表示，如果其他12筆合作交易的規(guī)模與之前公布的兩筆相當(dāng)，那么對23andMe營收的推動(dòng)將是顯著的，同時(shí)也能提升23andMe繼續(xù)打造全基因組測序數(shù)據(jù)庫的能力。2013年11月，美國食品藥品管理局(FDA)要求23andMe暫停為新用戶提供健康方面的基因檢測服務(wù)。但FDA并未全面禁止其運(yùn)營，仍允許23andMe為用戶提供血統(tǒng)報(bào)告和原始基因數(shù)據(jù)。后來，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了23andMe另外一款單一健康產(chǎn)品，用來預(yù)測布盧姆綜合癥(Bloom

syndrome)。業(yè)內(nèi)人士還稱，與大型制藥廠商和生物科技公司合作是23andMe利用其大量基因數(shù)據(jù)的有效方式。首先要確保公司業(yè)務(wù)能正常進(jìn)行，然后再尋找更多機(jī)會(huì)。通過這些合作，23andMe將允許合作伙伴訪問其1000多種疾病相關(guān)數(shù)據(jù)，以便于他們尋找基因標(biāo)記之間的新關(guān)聯(lián)。這些合作伙伴將通過23andMe新建的一個(gè)研究網(wǎng)站來訪問其數(shù)據(jù)。在與輝瑞的合作中，23andme允許輝瑞訪問其研究平臺(tái)，包括23andMe的服務(wù)和80多萬人口的基因數(shù)據(jù)分析。在這龐大的數(shù)據(jù)庫中，80%多的測試者(約65萬人)同意參與研究。在合作初期，輝瑞將研究來23andMe的5000名狼瘡患者的數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步了解狼瘡基因。與Genentech的合作中，將聯(lián)合對3000名帕金森病患者的基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在找出治療這種神經(jīng)退行性疾病的新方案。在此次合作中，23andMe將負(fù)責(zé)收集帕金森病患者的數(shù)據(jù)，以及基因組測序工作，而Genentech將基于這些信息來制定潛在的治療方案。大數(shù)據(jù)時(shí)代面臨癿巨大挑戰(zhàn)！The

Age

of

Big

DataDramaticincreaseof

humangenome

sequencesNatureMethods7,495-499

(2010)數(shù)據(jù)爆炸帶來的挑戰(zhàn)Time/時(shí)間<X

>Data/數(shù)據(jù)Information/信息Knowledge/知識Clinical

utility/臨床功效The

Blind

Men

and

the

ElephantBiggapbetweenthedramaticallyincreasedbiologicaldataandourabilitiesofcomputation,datamining,andknowledgediscovery“Whereisthewisdomwehavelost

in

the

knowledge?

Where

isthe

knowledge

we

have

lost

intheinformation?

”T.S.Eliot,a

USpoetAssociationorcausal

relationshipBecauseofthefourv?sfeaturesofbigdata,associationorcorrelatedrelationsareexpectedtobebuiltamongcertainbiologicalelements,suchasgenes,proteins,andpathways,acrossthewholebiological

systems.However,biologicalstudiesalwaysneedtoknowdrivingforceorcausalrelationshipamongbiologicalelements,whichformcomplexbiological

systems.What

is

behind

of

the

annotationofbiologicalbig

data?Where

is

the

information

wehave

lost

in

the

data?經(jīng)常引起爭論癿關(guān)于大數(shù)據(jù)癿問題IfallrelevantassociationsarecontainedinBigData

andtheseassociationscanbeidentifiedbydatamining,whydowestillneedcausestudiesand

theory?Practi