美國遺傳診斷咨詢的模式及經(jīng)驗1什么是專業(yè)的遺傳咨詢?nèi)藛T

遺傳咨詢?nèi)藛T是在醫(yī)學遺傳和咨詢領(lǐng)域持有學位的專業(yè)工作人員。

他們作為健康醫(yī)療隊伍的一部分，為病人或其家庭的各種情況，如出生缺陷，遺傳異常，或有遺傳風險提供信息咨詢服務(wù)。

對于公眾社會，或其他健康從業(yè)人員，遺傳咨詢?nèi)藛T同時應(yīng)該是教育工作者，提供他們所需的信息。2遺傳咨詢?nèi)藛T的職業(yè)素養(yǎng)要求

掌握臨床遺傳學方面的專業(yè)知識

熟知咨詢和交流技巧

有專業(yè)的職業(yè)道德和價值觀

對實踐中的倫理和道德問題做出正確判斷，做到知情同意，保護病人隱私；

對病人尊重，倡導病人的權(quán)益，并充分解釋遺傳咨詢?nèi)藛T自身，以及醫(yī)學檢測等各個方面的局限性，以及這種局限性可能產(chǎn)生的隱患。:GeneticCounselors’Scopeof

Practice3遺傳咨詢的分類不孕不育領(lǐng)域腫瘤遺傳心血管疾病遺傳常見單基因遺傳血液類腫瘤遺傳代謝類疾病遺傳神經(jīng)疾病類遺傳個性化用藥遺傳產(chǎn)前診斷遺傳遺傳咨詢工作人員臨床實驗室遺傳咨詢工作人員臨床門診遺傳咨詢工作人員4遺傳咨詢的原則

自主原則

尊重病人隱私原則

保密原則

公平的咨詢原則5自主原則6

尊重病人遺傳咨詢自主權(quán)，不干涉病人的決策權(quán)利。遺傳咨詢是非指導性的，應(yīng)該最大限度地減少的影響病人的風險決策過程。原則上應(yīng)該是通過輔導性質(zhì)的無傾向性的講解，知會這一過程中所涉及的所有可能。這一咨詢過程是咨詢?nèi)藛T與病人之間的一個平等的對話。這一對話的最終目標是病人可以理解各種可能，從而做出一個最符合自己情況的決定。尊重病人的自主原則

在生育生殖的遺傳咨詢問題是，任何關(guān)乎遺傳的問題，討論，家庭未來計劃，懷孕婦女應(yīng)為所有最后決策的決斷人；

以自愿的形式選擇可以接受的服務(wù)，檢測或治療。而不受任何來自社會，或衛(wèi)生專業(yè)人員的脅迫；

無論病人的知識，認知水平如何，尊重病人提供的信息和交流；

如果有病人組織或病人父母組織之類的團體組織存在，應(yīng)向病人提供信息供病人選擇；

如果咨詢，治療過程中設(shè)計與其他醫(yī)療專業(yè)人士的交流，互動或合作，應(yīng)盡可能知會病人或病人家屬。

咨詢過程中避免任何歧視性語言.https:///2015/08/24/are-laws-pertaining-to-down-syndrome-genetic-counseling-a-cause-for-concern/7尊重病人的隱私

HIPAA(HealthInsurancePortabilityandAccountability

Act)TheU.S.DepartmentofHealthandHumanServices(HHS)publishedtheOmnibusHIPAAFinalRuleinJanuary2013.Providers,ascoveredentities,arerequiredtomaintainanddistribute

a

noticethatdescribestheirHIPAAprivacypracticestoalltheirpatients.ThenoticeshouldincludehowthepracticewilluseanddiscloseProtectedHealthInformation(PHI)aboutanindividualandunderwhatcircumstancesauthorizationfromthe

individual

maynotbenecessary.ProvidersmustupdatetheirNoticeofPrivacyPracticesbySeptember23,

2013.

病人提供的個人信息及其家庭成員信息均為病人隱私予以尊重；

一點特殊情況，如果病人的某個家屬在接受治療，HIPAA的隱私準則允許這個病人的醫(yī)生在未獲得病人允許的情況下向其家屬的醫(yī)生交流其患者本身的醫(yī)療信息。8遵守為病人保密的原則

遺傳咨詢?nèi)藛T在未征得病人同意的前提下不能泄露任何敏感性信息

保密是特指咨詢?nèi)藛T破壞力與病人雙方達成的保護秘密的約定協(xié)議，從而沒有保護好病人的信息。

相對于保密，侵犯隱私是指未經(jīng)病人允許而獲取信息

遺傳咨詢?nèi)藛T要長期遵循保密的醫(yī)療道德9一個涉及病人自主原則和隱私的案例

一位年齡為37歲的女性，近半年來開始出現(xiàn)情緒異常，并時而有不自主運動。經(jīng)檢測證實患者為亨廷頓舞蹈癥突變的攜帶者。家系如下：

病人的要求：

病人的父親早年與病人母親離婚后再婚。之后育有一子。但與病人少有來往。父親于多年前去世，據(jù)病人陳述父親似乎具有類似亨廷頓舞蹈癥的癥狀，但沒有接受遺傳診斷。

病人有一健康女兒，現(xiàn)年13歲。

現(xiàn)在病人要求，對女兒進行診斷，并表示不愿和同父異母的弟弟交流這一疾病信息。10應(yīng)考慮的問題

這一疾病的遺傳機制？

年齡相關(guān)的外顯性？

病人有沒有知會這一疾病會影響其他家庭成員？

病人的父親是否是突變攜帶者？

如何咨詢病人的同父同母弟弟和同父異母的弟弟？

如何咨詢病人的女兒？11遺傳歧視問題

GINA行動(Genetic

Information

Nondiscrimination

Act)遺傳信息非歧視行動

不得在健康保險上歧視

不得在雇傭機會上歧視

平等雇傭承諾(Equal

Employment

Opportunity

Commission)

GINA不執(zhí)行特例

雇傭人員少于15人

不適用于軍隊相關(guān)的雇傭12一個GINA案例分析

一中年女士帶其6歲的兒子來到遺傳門診咨詢。根據(jù)其介紹和檢測，孩子患(Neurofibromatosis，NF)神經(jīng)纖維瘤，一種常染色體顯性疾病。然后對其家庭進行了家系分析。發(fā)現(xiàn)沒有其他家庭成員患NF.

但意外發(fā)現(xiàn)這位女士，以及其母親和姐姐患有成年期發(fā)病的二型糖尿病。13這一GINA案例分析14

所有家庭成員的遺傳信息都受GINA保護，包括患有二型糖尿病的家庭成員；

Sam具有高風險疾患成年期二型糖尿病，任何醫(yī)療保險不得歧視；

Sam其他的未獲得診斷的兄弟姐妹有NF或二型糖尿病的風險，同樣受GINA保護；

但醫(yī)療保險可以根據(jù)新的檢測結(jié)果對患者進行評估，提供最佳治療方案。一個里程碑式GINA案例

事件經(jīng)過：

雇主為AtlasLogistics

Group

Retail

Services，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常有人在它的某個庫房里排大便。他們開始懷疑雇員Jack

Lowe

和

Dennis

Reynolds。于是取了他們的口腔粘膜并提取了DNA，去和糞便DNA比對。

比對結(jié)果并不相符。

Jack

Lowe

和

Dennis

Reynolds開始上告。15正方反方辯論

正方

PeopleareafraidthattheirDNAcouldbe

usedagainstthembyemployersorinsurancecompanies；ThelawprohibitsemployersintheUnitedStatesfromrequestinggeneticinformationorfromusingittomakeemploymentdecisions,includinghiring,firingand

promotions.Thejuryrejectedtheargument

and

awardedtheemployees$2.25

millionfortheir

suffering.

反方

Atlas?slawyersarguedthatGINAdidnot

applyinthisinstance,becausethecompanyusedLoweandReynolds?geneticsamplesinanattempttoidentifythe?deviousdefecator?—not

tolearnabouteither

man'smedical

profile.16遺傳檢測與遺傳咨詢的意外發(fā)現(xiàn)17

什么是意外發(fā)現(xiàn)

針對一些預期之外的異常變化

未成年病人在遺傳診斷中的意外發(fā)現(xiàn)

“resultsfromgenetictestingofachildmayhave

implicationsfortheparentsandotherfamilymembers.Health-careprovidershaveanobligationtoinformparentsandthechild,whenappropriate,aboutthesepotentialimplications.”-ACMGPolicy

statement

發(fā)生在大規(guī)模測序的遺傳咨詢診斷中的意外發(fā)現(xiàn)如何咨詢遺傳檢測中的意外發(fā)現(xiàn)？18

檢測前關(guān)于意外發(fā)現(xiàn)的遺傳咨詢，知情同意

美國人類基因組研究所建議:

1)

這一發(fā)現(xiàn)必須可以確認；2)

這些發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用與健康醫(yī)療3)

如果知曉這些意外結(jié)果可有助于參取相應(yīng)的具體行動，以改善患者的健康。

除此之外，咨詢時仍應(yīng)該嚴格遵循倫理原則。必須充分尊重病人的自主權(quán)，必須遵循“最大化可能帶與病人的好處和減少可能的危害。”最后，必須公正平等地對待對待病人。一個意外發(fā)現(xiàn)的案例

父親是13:14Robertsonian

translocation的攜帶者

要求做產(chǎn)前UPD檢測

13:14

Robertsonian

translocation的減數(shù)分裂見有圖

PaternalUPD14：骨骼畸形，關(guān)節(jié)攣縮面部特征畸形，發(fā)育遲緩/智力低下MaternalUPD14:

Miscarriage19Robertsonian

translocation

和

單親雙倍體Paternal

UPDMaternalUPD20Paternal

UPD14

檢測-D14S102321FatherMatherFetus1/21/21/2Mather22FetusPaternal

UPD14

檢測-D14S1048Father1/31/21/3Paternal

UPD14

檢測-D14S12823FatherMatherFetus1/43/52/5Paternal

UPD14

檢測-D14S54324FatherMatherFetus1/52/32/4Paternal

UPD14

檢測-D14S54725FatherMatherFetus1/32/42/3單倍體核型分析母親1 23 22 54 33 2父親1 22 33 44 5胎兒1 31222352342爸爸的allele在哪里?。?！Maternal

Allele26Non-paternity!!27Whatweshouldrelaytotheirgenetic

counselor?Shouldwetellthecouplethis

news?“Geneticstudiesoffamiliescansometimesrevealthatthetruebiologicalrelationshipsarenotconsistentwiththerelationshipsreportedinthefamilyhistory(suchasincasesofadoptionornon-paternity).Itisthislaboratory’spolicyNOTtoreportthesefindings,exceptinrarecircumstancesinwhichthefindingsindicateamedicalorreproductiveriskforwhichinterventionispossible.Thesedecisionswillbemadebythelaboratorydirectorsinconsultationwithmedical,counselingandlegalprofessionalsaswellasmedicalprofessionalstrainedinethics(moralquestions)whowilldeterminethemostappropriatemeansofconveyingthe

information.”Whatinformationweshouldtelltheparentsaboutthe

fetus?Normal?Inconclusive?

Uninformative?Likely

Normal“Basedonmicrosatelliteanalysisfor6markersonchromosome14,theriskthatthisfetushasmaternalUPD14orpaternalUPD14isextremelylow.Geneticcounseling

isrecommended.”28病人報告大規(guī)模測序中捕獲的意外發(fā)現(xiàn)

ACMGRecommendationsforReportingofIncidentalFindings

inClinicalExomeandGenome

Sequencing29ACMGPolicy

Statement30

Whenclinicalgenome-scale(e.g.,whole-exomesequencing,whole-genomesequencing)sequencingisperformed,writteninformedconsentshouldbeobtainedbyaqualifiedgeneticshealth-careprofessionaldescribingthenatureofthetestandaddressingpointssuchasinterpretiveuncertainty,privacy,possibleimpactonotherfamilymembers,andtheinevitablegenerationofdatanotimmediatelyrelevanttotheclinicalindicationfor

sequencing.

Patientsshouldbeinformedduringtheconsentprocessthat,ifdesired,theymayoptoutofsuchanalysis.However,theyshouldalsobemadeawareatthattimeoftheramificationsofdoing

so.

2014,theboardrecommendsthatthesamepolicyshouldbeadheredtoinchildrenasinadults;i.e.,analysisofasetofselectedgenestoidentifypathogenicvariantsassociatedwithseverebutpreventablediseaseshouldberoutinelyperformed.Parentsshouldhavetheoptionduringtheconsentprocesstooptoutofsuch

analysis.

Atthistime,giventhepracticalconcernsandinherentdifficultyofcounselingpatientsaboutthefeaturesofeachdisorderandeverygeneonanever-changinglist,itisnotfeasibleforpatientstobeofferedtheoptionofchoosingasubsetofmedicallyactionablegenesfor

analysis.臨床表現(xiàn)致病基因疾病類別發(fā)病年齡Tuberoussclerosis

complexTSC1腫瘤（良性）ChildWT1-relatedWilmstumorWT1腫瘤ChildNeurofibromatosistype

2NF2腫瘤Child/AdultEhlers–Danlos

syndromeCOL3A1結(jié)締組織病變Child/AdultMarfansyndromeor

likeFBN1,TGFBR1,

TGFBR2心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultHypertrophiccardiomyopathyMYBPC3,MYH7,TNNT2,TNN13,TPM1,MYL3mACTC1mORKAG2,GLA,MYL2,

LMNA心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultCatecholaminergicpolymorphic

ventriculartachycardiaRYR2心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultArrhythmogenicright-ventricularcardiomyopathyPKP2,DSP,DSC2,TMEM43,DSG2心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultRomano–WardlongQTsyndromeKCNQ1,KCNH2,

SCN5A心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultFamilialhypercholesterolemiaLDLR,APOB,

PCSK9心血管系統(tǒng)疾病Child/AdultMalignant

hyperthermiasusceptibilityRYR1,CACNA1S惡性體溫過高易感Child/AdultACMG建議的有關(guān)需要知會解釋的意外發(fā)現(xiàn)31ACMG建議的有關(guān)需要知會解釋的意外發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)致病基因疾病類別發(fā)病年齡HereditarybreastandovariancancerBRCA1/2腫瘤AdultLi–Fraumeni

syndromeTP53腫瘤Child/AdultPeutz–Jeghers

syndromeSTK11腫瘤Child/AdultLynch

syndromeMLH1,MSH2,MSH5,PMS2腫瘤AdultFamilialadenomatous

polyposisAPC腫瘤Child/AdultMYH-associated

polyposisMUTYH腫瘤AdultVonHippel–Lindau

syndromeVHL腫瘤Child/AdultMultipleendocrineneoplasiatype

1MEN1腫瘤Child/AdultMultipleendocrine

neoplasiatype

2RET腫瘤Child

/AdultFamilialmedullarythyroid

cancerRet腫瘤Child/AdultPTENhamartomatumorsyndromePTEN腫瘤Child/AdultRetinoblastomaAD腫瘤ChildHereditaryparaganglioma–pheochromocytomasyndromeSDHD腫瘤（良性）Child/AdultTuberoussclerosis

complexTSC1腫瘤（良性）Child32產(chǎn)前診斷的遺傳咨詢

知情父母胎兒可能的某種遺傳缺陷

一般人群中的出生缺陷頻率是2-6%。大部分出生缺陷是新生突變，并非遺傳導致

產(chǎn)前診斷與咨詢有其自己的特點：診斷的不確定性：B超結(jié)果/NIPT/絨毛膜取樣或羊水可能對胚胎造成的影響檢測時間33產(chǎn)前診斷和咨詢應(yīng)適用于以下情況34

高齡產(chǎn)婦

曾孕育有缺陷的孩子

有某種疾病的家庭史

父母一方有某一染色體特殊結(jié)構(gòu)，如染色體易位

血清檢測或B超異常，

如NTD產(chǎn)前診斷中的Mosaicism35GeneticsinMedicine，Thompson&

Thompson產(chǎn)前診斷中的倫理學問題36

產(chǎn)前診斷是否可應(yīng)用于非疾病相關(guān)表型或性別？

是否可以用于成年期發(fā)病的疾病檢測？

如何處理在產(chǎn)前診斷中的意外發(fā)現(xiàn)？一個產(chǎn)前診斷的咨詢案例

Sarah今年36歲。意外與她的第二任丈夫懷孕了。Sarah與前夫育有兩個健康的兒子，現(xiàn)12歲和15。

在她的常規(guī)產(chǎn)前檢查時她的醫(yī)生在她的家史中發(fā)現(xiàn)她的外祖母死于亨廷頓病，

一種多為成年發(fā)病的常染色體顯性遺傳疾病。Sarah的家系如下，無其他家屬表現(xiàn)亨廷頓舞蹈癥癥狀。Sarah的丈夫均無亨廷頓家史。

背景知識簡介：亨廷頓疾病為常染色體顯性遺傳。發(fā)病年齡多為30-40以后，表現(xiàn)為不可逆的運動退化。至今無任何治愈療法。

Sarah了解后表示她和她的媽媽都不想知道自己的攜帶者情況。但要求檢測胎兒的攜帶者和唐氏風險。任何一種陽性她都不會繼續(xù)妊?。但要求醫(yī)生不必透露具體是哪一種異常。36y12y15y38y33y56y51y58

y37產(chǎn)前遺傳咨詢面對的問題38

檢測胎兒有無違背倫理？

Sarah的其他孩子，Sarah的其他兄弟姐妹有無對亨廷頓這一常染色體顯性疾病的知情權(quán)？

假設(shè)醫(yī)生準許了胎兒的檢測，發(fā)現(xiàn)胎兒是亨廷頓舞蹈癥突變的攜帶者。Sarah終止妊?。而15年以后一項科研成就可以用于治療無臨床表現(xiàn)的圖標攜帶者。我們應(yīng)該怎樣回顧，并和Sarah夫婦交流這一發(fā)現(xiàn)？

假如醫(yī)生拒絕了Sarah的檢測胎兒亨廷頓突變情況的要求，而只進行唐篩。之后Sarah生下一健康男孩。但近期Sarah的母親開始出現(xiàn)亨廷頓舞蹈癥癥狀，該如何咨詢Sarah一家？

Sarah的兒子已經(jīng)18歲。他要求自己的家庭醫(yī)生為自己進行亨廷頓舞蹈癥突變檢測。他的檢測會對這個家庭帶來怎樣的影響？

延伸一下，如何咨詢成年發(fā)病的遺傳疾病，如亨廷頓舞蹈癥，乳腺癌等等？關(guān)于兒童與青少年的遺傳檢測與咨詢

指導原則在高風險家庭中的預測性基因檢測對于成年期發(fā)病的疾病，除非在青少年期有干預方案，負責應(yīng)推遲至成年期進行檢測。青少年本人應(yīng)該鼓勵延期成年期發(fā)病的遺傳疾病的檢測至成年可以處理由此引起的生活改變或精神打擊等情況時進行。檢測方應(yīng)對病人家庭提供疾病的背景知識。39基因組測序的指導規(guī)則40

對于未成年人

如果診斷較為確定，應(yīng)首選單基因檢測或與這一癥狀關(guān)聯(lián)的一組基因的檢測；

如果由于技術(shù)原因?qū)ξ闯赡耆耸沁M行的全基因組范圍的檢測，應(yīng)針對患者所呈現(xiàn)疾病的相關(guān)基因進行檢測分析；

全基因組范圍的檢測應(yīng)該慎重進行，應(yīng)在單基因或相關(guān)基因檢測不能找出突變時進行，并同時對父母做意外發(fā)現(xiàn)的遺傳咨詢和知情同意；

在目前不提倡對健康未成年人做任何基因組范圍的遺傳檢測，也不可以做攜帶者篩查。世界衛(wèi)生組織的相關(guān)規(guī)定41

“The1998WorldHealthOrganization?s

ProposedInternationalGuidelinesonEthicalIssuesin

MedicalGeneticsandtheProvisionofGenetic

Services”

Everygenetictestshouldbeofferedinsuchawaythatindividualsandfamiliesarefreetorefuseoracceptaccordingtotheirwishesandmoralbeliefs.Alltestingshouldbeprecededbyadequateinformationaboutthepurposeandpossibleoutcomesofthetestandpotentialchoicesthatmightarise.Childrenshouldonlybe

tested

whenitisforthepurposeofbettermedical

care.現(xiàn)實檢測兩例

結(jié)合以上講解，如何咨詢以下兩項檢測？

某夫婦帶自己8歲的女兒來到門診，要求做天賦基因的套餐檢測，以期及早啟動針對女兒特色的早期教育；

一媽媽懷孕三個月，與丈夫來到門診，希望做產(chǎn)前無癌兒童檢測。雙方家庭無任何腫瘤家庭史。42遺傳診斷與咨詢的專業(yè)性，知識性

如何正確的執(zhí)行遺傳咨詢師的職責？

如何正確的進行遺傳咨詢的程序？

如何正確傳遞遺傳信息？43一個反例44家庭情況

Wuth夫婦在2002

年迎來了他們的第一個孩子，是一個健康的男孩。夫婦倆一直想要更多的孩子。但他們的情況和其他家庭不太相同。Wuth家的男主人，Brock（II2）有一個嚴重殘疾的母方姨母（I1)和母方表姐（II1）。由于諸多原因母方姨母遺傳檢測未有實施。而導致表姐殘疾的遺傳原因是一個9號和2號染色體水平上的變異，稱為染色體間的非平衡易位(unbalanced

chromosometranslocation)。在得知這一情況后，Brock也進行了遺傳檢測,

結(jié)果表明Brock是這一位點平衡易位的攜帶者。本案例中的先証者是已經(jīng)出生并有缺陷的小Oliver.如果個體攜帶的是平衡易位，這些個體通常并不表現(xiàn)任何臨床異常，如Brock，Brock的媽媽，和Brock的舅舅，即圖中所示的II2，I3和I2。而這些平衡易位的攜帶者均有50%的幾率將這一變異傳遞給下一代。這些平衡易位的隱患包括可能導致流產(chǎn)，并且在向下一代傳遞是均有不同程度的風險突變?yōu)榭赡苡邢馩liver，或Brock的的表姐那樣的嚴重致畸的非平衡易位。Brock一家的家系圖譜見圖

一。45咨詢檢測中的錯誤46

夫婦兩個向自己的婦產(chǎn)科醫(yī)生特別強調(diào)了Brock攜帶有染色體平衡易位，并表明在此之前他們已經(jīng)有多次流產(chǎn)。有一個像Brock表姐那樣攜帶染色體非平衡易位的殘疾孩子誕生。Refer至

VMC只是給他們安排了絨毛膜胎兒樣品取樣卻沒有安排對應(yīng)的遺傳咨詢

絨毛膜取樣由一個資歷并不合格的助理人員進行。之后這個助手將填寫的檢測項目表格和所取絨毛膜胎兒樣品送交LabCorp，來檢測這一易位是否存在。盡管值班醫(yī)生已經(jīng)授意要提交Brock的檢測報告，但助理只是在檢測表格上表明了Wuth先生的家族病史為陽性，

卻未把Wuth先生先前的遺傳檢測報告附上作為家族病史的一部分送交LabCorp

盡管最初的婦產(chǎn)科醫(yī)生明確指出這一平衡易位在遺傳傳遞中可能變?yōu)榉瞧胶獾娘L險，并特別指出，

熒光原位雜交（FISH）檢測是最適合檢測這一突變的技術(shù)手段。但在送交當天，這個助理只被值班醫(yī)生特別叮囑提交胎兒核型這一常規(guī)檢測，因而也沒有要求FISH這一更直接，更靈敏的檢測項目。過后值班醫(yī)生也并沒有向LabCorp確認，是否需要安排額外的遺傳檢測以確保無誤。

樣品被送到Labcorp后，一個缺乏產(chǎn)前診斷經(jīng)驗，還在接受培訓中的技術(shù)員被安排單獨做胎兒的核型檢測（參照CAP臨床實驗室的Laboratory

Personnel

部分和Competency

Assessment

部分）。之后這個技術(shù)員并沒有按照CAP臨床實驗室的的實驗前要求來檢查樣品，查對病人信息（詳見CAP

的

Pre-analytic

規(guī)則）。因此也就沒有看到檢測表中家史陽性的標識，也并不知道這一核型檢測目的是去著重檢查一個染色體易位。

Labcorp技術(shù)員讀片后認為結(jié)果是正常的，這一唯一的檢測分析結(jié)果也獲得了實驗室主任的批準（見CAP

analytic,

post