第十五章細胞衰老與凋亡第二節(jié)細胞壞死與細胞凋亡死亡是生命的普遍現(xiàn)象，但細胞死亡并非與機體死亡同步。正常的組織中，經(jīng)常發(fā)生“正?！钡募毎劳觯蔷S持組織機能和形態(tài)所必需的。細胞死亡的方式通常有3種：即①細胞壞死（necrosis）。②細胞凋亡（apoptosis）。③細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。一、細胞壞死是細胞受到化學(xué)因素（如強酸、強堿、有毒物質(zhì)）、物理因素（如熱、輻射）和生物因素（如病原體）等環(huán)境因素的傷害，引起細胞死亡的現(xiàn)象。壞死細胞的形態(tài)改變主要是由下列2種病理過程引起的，即酶性消化和蛋白變性。參與此過程的酶，如來源于死亡細胞本身的溶酶體，則稱為細胞自溶（autolysis）；若來源于浸潤壞死組織內(nèi)白細胞溶酶體，則為異溶（heterolysis）。細胞壞死初期，胞質(zhì)內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、崩解，結(jié)構(gòu)脂滴游離、空泡化，蛋白質(zhì)顆粒增多，核發(fā)生固縮或斷裂。隨著胞質(zhì)內(nèi)蛋白變性、凝固或碎裂，以及嗜堿性核蛋白的降解，細胞質(zhì)呈現(xiàn)強嗜酸性，故壞死組織或細胞在蘇木精/伊紅染色切片中，胞質(zhì)呈均一的深伊紅色，原有的微細結(jié)構(gòu)消失。在含水量高的細胞，可因胞質(zhì)內(nèi)水泡不斷增大，并發(fā)生溶解，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)完全消失，最后細胞膜和細胞器破裂，DNA降解，細胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎癥反應(yīng)（圖13-3）。圖13-3細胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別二、細胞凋亡細胞凋亡（cellapoptosis）是借用古希臘語，表時細胞象秋天的樹葉一樣凋落的死亡方式。1972年Kerr最先提出這一概念，他發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠肝的左、中葉門靜脈后，其周圍細胞發(fā)生缺血性壞死，但由肝動脈供應(yīng)區(qū)的實質(zhì)細胞仍存活，只是范圍逐漸縮小，其間一些細胞不斷轉(zhuǎn)變成細胞質(zhì)小塊，不伴有炎癥，后在正常鼠肝中也偶然見到這一現(xiàn)象。凋亡細胞的主要特征是（參見表13-2）：①染色質(zhì)聚集、分塊、位于核膜上，胞質(zhì)凝縮，最后核斷裂，細胞通過出芽的方式形成許多凋亡小體（圖13-4）；②凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細胞器，還有凝縮的染色體，可被鄰近細胞吞噬消化，因始終有膜封閉，沒有內(nèi)溶物釋放，故不會引起炎癥；③凋亡細胞中仍需要合成一些蛋白質(zhì)，但是在壞死細胞中ATP和蛋白質(zhì)合成受阻或終止；④核酸內(nèi)切酶活化，導(dǎo)致染色質(zhì)DNA在核小體連接部位斷裂，形成約200bp整數(shù)倍的核酸片段，凝膠電泳圖譜呈梯狀；⑤凋亡通常是生理性變化，而細胞壞死是病理性變化。表13-2細胞凋亡和細胞壞死的區(qū)別區(qū)別點細胞凋亡細胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個散在細胞大片組織或成群細胞細胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破損染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀細胞器無明顯變化腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細胞或巨噬細胞吞噬無，細胞自溶，殘余碎片被巨噬細胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成有無調(diào)節(jié)過程受基因調(diào)控被動進行炎癥反應(yīng)無，不釋放細胞內(nèi)容物有，釋放內(nèi)容物。圖13-4左，正常胸腺細胞；右，凋亡胸腺細胞（注意凋亡小體）在細胞凋亡一詞出現(xiàn)之前，胚胎學(xué)家已觀察到動物發(fā)育過程中存在著細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）現(xiàn)象，它是胚胎正常發(fā)育所必需的。近年來PCD和細胞凋亡常被做為同義詞使用，但兩者實質(zhì)上是有差異的。首先，PCD是一個功能性概念，描述在一個多細胞生物體中，某些細胞的死亡是個體發(fā)育中一個預(yù)定的，并受到嚴格控制的正常組成部分，而凋亡是一個形態(tài)學(xué)概念，指與細胞壞死不同的受到基因控制的細胞死亡形式；其次，PCD的最終結(jié)果是細胞凋亡，但細胞凋亡并非都是程序化的。線蟲Caenorhabditiselegans是研究個體發(fā)育和細胞程序性死亡的理想材料。其生命周期短，細胞數(shù)量少，成熟的成蟲若是雌雄同體則有959個體細胞，約2000個生殖細胞。若是雄蟲則有1031個體細胞和約1000個生殖細胞。神經(jīng)系統(tǒng)由302個細胞組成，這些細胞來自于407個前體細胞，這些前體細胞中有105個發(fā)生了程序死亡。麻省理工學(xué)院的RobertHorvitz領(lǐng)導(dǎo)的研究小組采用體細胞突變的方法發(fā)現(xiàn)共有14個基因在C.elegans細胞凋亡中起作用，其中在細胞凋亡的實施階段起作用的主要有3個：Ced-3、Ced-4和Ced-9，其中Ced-3和Ced-4的作用是誘發(fā)凋亡，在缺乏Ced-3、Ced-4的突變體中不發(fā)生凋亡，有多余細胞存在。Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能發(fā)生，Ced-9功能不足導(dǎo)致胚胎因細胞過度凋亡而死亡。2002年10月7日英國人悉尼·布雷諾爾、美國人羅伯特·霍維茨和英國人約翰