優(yōu)化抗生素治療策略及應(yīng)用

解放軍一0五醫(yī)院呼吸科

主講：王偉1Contents一抗生素治療現(xiàn)狀

二抗生素優(yōu)化治療概述

三抗生素優(yōu)化治療策略

四特殊人群抗生素治療原則

2一抗生素治療現(xiàn)狀3一抗生素治療現(xiàn)狀加大劑量，“多多益善”把抗生素當(dāng)作“預(yù)防藥”把抗生素當(dāng)作“常規(guī)武器”

藥物用法不合理藥物配伍混亂

長期用藥，“打持久戰(zhàn)”實行“大包圍”治療方式隨“癥”服藥4細菌耐藥性↑細菌變異

二重感染菌群失調(diào)毒副作用↑病毒變異抗生素濫用危害：抗生素優(yōu)化治療一抗生素治療現(xiàn)狀5二抗生素優(yōu)化治療概述達到最佳療效而選擇性耐藥壓力最小的抗生素治療策略。6一般表述：

對有指證患者，根據(jù)病情（分層），結(jié)合當(dāng)?shù)厮幟糍Y料，優(yōu)選抗菌藥物并設(shè)計治療方案（劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)和給藥時間、療程），最大限度地殺滅致病菌，獲取最佳療效，避免和防止耐藥，節(jié)約醫(yī)療資源。二抗生素優(yōu)化治療概述7核心思想：提高抗感染初始治療成功率，在合適條件下縮短抗感染治療療程，減少細菌對抗生素耐藥性的產(chǎn)生。二抗生素優(yōu)化治療概述8具體體現(xiàn)：

對患者：有效、安全、經(jīng)濟；對細菌：短程用藥、快速殺菌、無耐藥性；對藥物：延長使用壽命，強調(diào)組織濃度、細胞內(nèi)濃度，以獲得最佳療效；對自然環(huán)境：不破壞正常菌群平衡，縮短療程；臨床常用抗生素，如氟喹諾酮類，同時兼顧防突變濃度（MPC）、藥物PK/PD等因素影響。

二抗生素優(yōu)化治療概述9三抗生素優(yōu)化治療策略

抗生素優(yōu)化治療策略抗生素優(yōu)化治療方案抗生素管理（一）（二）（三）10三抗生素優(yōu)化治療策略

基于PK/PD的優(yōu)化抗生素治療方案給藥方案的制定與實施對感染個體的藥物選擇11以往抗生素使用立足于藥物最低抑菌濃度(minimalinhibitionconcentration，MIC)，目標在于抑制或殺滅病原菌，消除和治愈感染；優(yōu)化抗生素治療立足于抗生素藥動學(xué)(pharmokinetic，PK)、整合藥效學(xué)(pharmacodynamic，PD)即PK/PD，探討藥物選擇、劑量、給藥途徑和給藥間隔時間等，力求達到最佳治療效果和最低耐藥率。三抗生素優(yōu)化治療策略

現(xiàn)認為PK/PD折點近臨床折點，為優(yōu)化抗生素治療理論基石。12三抗生素優(yōu)化治療策略

據(jù)抗生素受PK/PD參數(shù)血藥濃度高于MIC時間占給藥間隔時間百分比(T>MIC%)、血藥峰濃度/MIC(Cmax/MIC)、24h曲線下面積/MIC(AUC0-24/MIC,AUIC0-24)影響的不同，抗生素分為時間依賴性殺菌和濃度依賴性殺菌兩類。13三抗生素優(yōu)化治療策略

抗生素

時間依賴性殺菌β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、噁唑烷酮類;

半衰期短,多次給藥或延長靜滴時間,使T>MIC%延長。濃度依賴性殺菌氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類、甲硝唑、兩性霉素B、唑類抗真菌藥等安全范圍內(nèi)提高用藥劑量。14三抗生素優(yōu)化治療策略

是為應(yīng)對耐藥不斷增長的形勢變化，就抗生素治療一般性原則在具體運用上的調(diào)整與舉薦，是針對群體而言的。

優(yōu)化抗生素治療策略15三抗生素優(yōu)化治療策略

1循環(huán)用藥、處方多樣化；短程治療。234降階梯治療；抗菌藥物干預(yù)策略；16

1.降階梯治療；三抗生素優(yōu)化治療策略

因經(jīng)驗性治療針對性、特異性低，48-72h病原學(xué)診斷報告后，結(jié)合臨床治療反應(yīng)重新進行病情評價。若病原學(xué)診斷結(jié)果具較高特異性或能確認診斷時，可將最初的廣譜治療方案改為具針對性的窄譜抗菌藥物，為降階梯治療(de-esclationtherapy)，亦稱流線型治療(streamlinetherapy)。17研究表明延遲抗菌治療會顯著影響預(yù)后，初治時間應(yīng)小于4h；嚴重膿毒癥和膿毒癥休克則應(yīng)在臨床診斷后1h內(nèi)開始經(jīng)驗性治療；要求廣譜，至少覆蓋前3-4位主要病原菌；在抗菌治療前必須留取病原學(xué)診斷標本，并及時輸送和接種。三抗生素優(yōu)化治療策略

18

主要適用重癥感染，為改善預(yù)后采用廣譜聯(lián)合治療、為避免耐藥盡可能縮短廣譜抗生素使用時間，二者間目前所找到的一個平衡點或妥協(xié)方案；也是基于目前病原學(xué)診斷時間滯后而采取的抗感染化療兩階段(經(jīng)驗治療和靶向治療)設(shè)計。三抗生素優(yōu)化治療策略

19三抗生素優(yōu)化治療策略

存在問題：1)誤將降階梯治療策略與抗生素政策對立，不敢用藥；2)初始經(jīng)驗性治療廣譜或足夠覆蓋如何恰當(dāng)把握?廣譜或足夠覆蓋不等于全面覆蓋；3)未獲得可靠病原學(xué)診斷時如何降階梯?現(xiàn)認為如病原學(xué)檢測真陰性應(yīng)停用抗生素。研究提示若臨床癥狀體征改善，炎癥標志物降鈣素原顯著下降，是停用抗生素非常有用的參考指標。20三抗生素優(yōu)化治療策略

2.循環(huán)用藥和處方多樣化策略多項實驗研究表明經(jīng)驗性抗生素循環(huán)使用是減少病死率和抗生素耐藥的有用方法，并且是改善預(yù)后的一項獨立影響因素；循環(huán)用藥能否降低耐藥率，仍存在爭議；在實踐上循環(huán)用藥的周期、藥物輪換的選擇與順序、耐藥機制相同的不同品種如何安排等許多疑問目前尚不能解答；21三抗生素優(yōu)化治療策略

近來對循環(huán)用藥多傾向于持否定態(tài)度，但美國胸科學(xué)會和感染病學(xué)會共同制定的HAP指南認為它符合處方多樣化(heterogeneity)，可分散抗生素選擇性壓力；處方多樣化與循環(huán)用藥是否屬于同一概念并不明確。22三抗生素優(yōu)化治療策略

3.抗菌藥物干預(yù)策略三代頭孢菌素，如頭孢他啶對腸桿菌科細菌耐藥率不斷↑、且常引起院內(nèi)爆發(fā)流行情況下，應(yīng)用頭孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦取代頭孢他啶等能抵抗AmpC酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的藥物治療臨床感染，并限制頭孢他啶的使用，以減少頭孢他啶的耐藥率，稱為干預(yù)策略，也稱策略性換藥。23干預(yù)策略可降低產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對頭孢他啶的耐藥率，恢復(fù)其敏感性。由于作為產(chǎn)ESBLs危險因素的頭孢菌素的限制使用，減少了多耐藥菌的出現(xiàn)。但多限于耐藥菌醫(yī)院內(nèi)暴發(fā)流行時,通常狀況下的作用尚未得到進一步證實。三抗生素優(yōu)化治療策略

24三抗生素優(yōu)化治療策略

4.短程治療研究證明COPD急性加重療程縮短至3d、CAP療程縮短至5d與傳統(tǒng)的7-14d療程一樣有效;

呼吸機相關(guān)肺炎研究表明，除銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌外,8d與15d兩個療程組病死率，復(fù)發(fā)率，均無顯著性差異；而短程組無抗菌藥物天數(shù)顯著多于長程組；在復(fù)發(fā)病例中分離到的多耐藥G-桿菌的比率短程組顯著低于長程組。另一研究證明在足夠、恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性治療下所有臨床參數(shù)6d之內(nèi)顯著改善，如繼續(xù)抗菌治療則第2周即出現(xiàn)新耐藥菌定植，并成為復(fù)發(fā)的病原體。25三抗生素優(yōu)化治療策略

美國胸科學(xué)會醫(yī)院獲得性肺炎新指南明確指出，初始經(jīng)驗性治療應(yīng)努力將療程從傳統(tǒng)的14-21d縮短至7d，（除外銅綠假單胞菌）且對初始治療有良好反應(yīng)。短程治療適用于無多耐藥危險因素、免疫健全宿主胞外菌的早期急性感染,宜選用組織穿透力強的殺菌劑,并適當(dāng)提高劑量。26指“為治療或預(yù)防感染，優(yōu)選抗生素品種、劑量和療程，以取得最好的臨床結(jié)果、最低的毒性和最少的后續(xù)耐藥影響”。為達此目標需制定相應(yīng)計劃或程序，即抗生素管理規(guī)劃(antimicrobialstewardshipprograms,ASPs)，是實現(xiàn)優(yōu)化抗生素治療的實施辦法。三抗生素優(yōu)化治療策略

抗生素管理27改變醫(yī)生的抗生素處方行為是優(yōu)化抗生素治療最基本和最基礎(chǔ)性的工作；包括教育、制定醫(yī)院處方集和共識指南、資料反饋、信息系統(tǒng)提醒、獎懲處理等。此外，還需處方管理，如分級處方制度、限制處方規(guī)定、建立醫(yī)院處方委員會等。三抗生素優(yōu)化治療策略

28三抗生素優(yōu)化治療策略

開展耐藥監(jiān)測并服務(wù)與指導(dǎo)臨床、建立重要感染抗生素治療會診制度、設(shè)立ASP指導(dǎo)委員會(由醫(yī)院高層管理、感染病、醫(yī)院感染控制、臨床微生物、臨床藥學(xué)和醫(yī)療信息等方面專業(yè)人員組成)并有效開展工作等；抗生素管理上升為政府行為即抗生素政策。29四幾類特殊人群的抗生素治療原則呼吸道常見感染人群的優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化治療應(yīng)對疾病進行分型，針對臨床不同病原菌和不同人群特點進行分析，在深入了解藥物基礎(chǔ)上進行。30四幾類特殊人群的抗生素治療原則

第一類人群：老年社區(qū)獲得性肺炎

特點：老年人基礎(chǔ)疾病多、常伴吞咽功能障礙、咳嗽反射較弱、常伴有吸入因素、臨床癥狀不典型、治療時應(yīng)覆蓋厭氧菌；我國最新CAP流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果示，單純非典型病原體感染占20.98％，非典型病原體和細菌混合感染占11.48％，顯示非典型病原體是CAP主要致病菌之一。31四幾類特殊人群的抗生素治療原則治療策略：厭氧菌基礎(chǔ)疾病多藥間相互作用少安全性好G+、G-菌非典型病原體藥物：抗菌譜廣患者：老年人32四幾類特殊人群的抗生素治療原則

第二類人群：吸入性肺炎

5%-15%的CAP由吸入性肺炎引起。常見于卒中伴吞咽困難的老年患者；吸入胃內(nèi)容物患者不應(yīng)預(yù)防性使用抗生素，以免破壞正常胃腸道菌群；細菌吸入性肺炎者，必須使用抗菌藥治療；嚴重的吸入性感染性肺炎病例，應(yīng)采用抗厭氧菌和需氧菌的廣譜方案。33四幾類特殊人群的抗生素治療原則

第三類人群：早發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎

銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯桿菌流感嗜血桿菌和肺炎雙球菌肺炎克雷伯桿菌流感嗜血桿菌和肺炎雙球菌大腸桿菌發(fā)病5天內(nèi)發(fā)病5-10天34四幾類特殊人群的抗生素治療原則

美國胸科協(xié)會（ATS）指南推薦莫西沙星、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦和厄他培南用于無多重耐藥菌危險因素的HCAP(醫(yī)療護理相關(guān)性肺炎)初始經(jīng)驗治療。

35四幾類特殊人群的抗生素治療原則

第四類人群：慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作（AECOPD）50%-79%AECOPD由呼吸道感染引起，最常見病原菌為流感嗜血桿菌，其次為卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌；15%-25%AECOPD由病毒引起。36四幾類特殊人群的抗生素治療原則基線不同：病因不同：表現(xiàn)不同：治療不同：轉(zhuǎn)歸不同：AECOPD：COPD；CAP：正常人群AECOPD有或無感染因素，CAP必有感染AECOPD可無影像學(xué)改變，CAP必有影像學(xué)改變；AECOPD抗感染＋其他治療，CAP患者只需抗感染治療；AECOPD治療終點不明確，CAP治療終點明確AECOPD和CAP不同：37AECOPD抗菌新策略重點：減少急性發(fā)作，延長急性發(fā)作間期，迅速改善癥狀、肺功能，早期診斷并予適當(dāng)抗菌藥物治療，減緩疾病進展，降低死亡率；

AECOPD的抗菌治療中，門診患者推薦使用莫西沙星，住院患者如無明顯呼吸衰竭，可使用莫西沙星，重癥患者，包括銅綠假單胞菌感染患者，則可選用其他有針對性的藥物。四幾類特殊人群的抗生素治療原則38四幾類特殊人群的抗生素治療原則

第五類人群：初治無效的肺部感染12患者經(jīng)過初始治療或入院治療72h后發(fā)熱（T＞38℃）和/或有感染體征、癥狀持續(xù)存在；患者經(jīng)過初始治療后死亡（住院24～48h死亡患者未必屬于治療失敗，應(yīng)注意區(qū)分死因）。39四幾類特殊人群的抗生素治療原則初始治療失敗原因微生物診斷（