高胰島素雄激素過多癥診治概述高胰島素雄激素過多癥是導(dǎo)致青春期少女多毛癥、粉刺和月經(jīng)不調(diào)最常見的原因。本文指出該疾病通常起源于脂肪組織中脂質(zhì)絕對或相對過量，以及胰島素敏感性、促性腺激素分泌和卵巢雄激素釋放的相關(guān)性改變。來自基因型已適應(yīng)艱苦環(huán)境群體的女孩，在今天的致肥胖環(huán)境中，似乎特別容易發(fā)生高胰島素雄激素過多癥。多毛癥、高雄激素血癥和月經(jīng)不調(diào)（月經(jīng)初潮n2年后）可作為該疾病的診斷三聯(lián)征。目前還沒有公認(rèn)的治療雄激素過多癥的藥物。但是，生活方式干預(yù)對于減肥是至關(guān)重要的。在性不活躍的非肥胖型女孩中，胰島素增敏劑較雌二醇—孕激素聯(lián)合療法具有更廣泛的作用。及早識別具有高胰島素雄激素過多癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的女孩，使其在兒童期時(shí)即可進(jìn)行預(yù)防性治療。前言高胰島素雄激素過多是導(dǎo)致青春期女孩和年輕婦女多毛癥、粉刺、皮脂溢和月經(jīng)不調(diào)最常見的原因。本文采用高胰島素雄激素過多癥這個(gè)名詞代替多囊卵巢性綜合癥PCOS），出于以下幾個(gè)原因。首先，NIH專家小組建議快速指定一個(gè)名稱，而不用PCOS，部分原因是PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)關(guān)注多囊性卵巢形態(tài)，這一標(biāo)準(zhǔn)用于診斷高胰島素雄激素過多癥沒有必要，并且不足以診斷該疾病。其次，經(jīng)典的PCOS定義沒有一條適用于青春期女孩。排卵過少是PCOS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是在月經(jīng)初潮后的前幾年中，月經(jīng)不調(diào)是一種正常的生理變化。高雄激素血癥是PCOS的另一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是青春期女孩缺少規(guī)范性數(shù)據(jù)，即使有，這些數(shù)據(jù)也會因測定方法的不同而不同。第三點(diǎn)，PCOS與肥胖密切相關(guān)，而雄激素過多癥通常出現(xiàn)在非肥胖人群中。例如，在中國和印度，雄激素過多青少年的平均BMIs值分別為22kg/m2和20mg/m2。本文旨在提供青春期女孩高胰島素雄激素過多癥的發(fā)展、病理生理、遺傳、診斷和治療方面的最新內(nèi)容。因此，不考慮罕見的雄激素過多原因（表1）。作者提出，該疾病通常起源于脂肪組織的過度膨脹。而且，作者提出診斷三聯(lián)征的方法，同時(shí)也概述了不同治療方法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并描述了采用胰島素增敏劑干預(yù)治療高胰島素雄激素過多癥女孩的經(jīng)驗(yàn)。表1罕見的雄激素過多癥病因遲發(fā)型腎上腺增生（21-羥化酶缺乏癥）可的松還原酶缺乏癥分泌雄激素的腫瘤庫欣綜合癥使用蛋白同化或雄激素類藥物遺傳性胰島素抵抗疾病高催乳素血癥甲狀腺功能減退進(jìn)化和易感性在過去的幾個(gè)世紀(jì)內(nèi)，卵巢雄激素過度產(chǎn)生的現(xiàn)象不斷增長。這種增長是一種進(jìn)化悖論，因?yàn)樾奂に剡^多與生育率下降有關(guān)，而現(xiàn)實(shí)并非如此。對這種現(xiàn)象的一種合理的解釋是：卵巢雄激素過多是適應(yīng)古代艱苦飲食條件的代謝表型進(jìn)化而來的現(xiàn)代表型。換言之，現(xiàn)代社會卵巢雄激素過多是“系統(tǒng)發(fā)育慣性的例子”，即機(jī)體適應(yīng)環(huán)境改變的能力減弱。這種解釋是基于BMI和卵巢低生育力間呈U形曲線相關(guān)（圖1）：低生育力常見于低BMIs值婦女（低脂質(zhì)血癥下丘腦性無排卵）和高BMIs值婦女（高胰島素高雄激素血癥無排卵）。Tooihtiefat Taomuch怕tHypaieptinaemfc.hypothalamic,anovulationHyperinsullnaemic,hyperandr^nic.anovulation凸凸SE一haoubncae圖1.BMI分布與無排卵性不孕.在工業(yè)化前的社會中，長期食物短缺最為常見，而饑荒進(jìn)一步加強(qiáng)食物短缺。一千年以來負(fù)能量平衡長期威脅所定義的環(huán)境引起遺傳適應(yīng)性，使BMI和卵巢低生育力U型相關(guān)曲線左移。盡管這種遷移提高了低BMI群體的生育力，同時(shí)它也增加了高BMI人群高胰島素雄激素過多癥的易感性，以及低生育力（圖1）。如果環(huán)境改變快速朝向長期正向能量平衡發(fā)展，那么，隨著BMI升高，遺傳了艱苦環(huán)境遺傳適應(yīng)性的女孩和婦女將更容易發(fā)生高胰島素雄激素過多癥。在過去幾個(gè)世紀(jì)里，這種變化在大多數(shù)人中常見，同時(shí)伴有月經(jīng)初潮年齡下移，作用機(jī)制與肥胖增加有關(guān)。此外，人們攝入的肉量增加，肉類在炎癥和血糖代謝方面有不利影響。一些作者對進(jìn)化的理解為全球高胰島素雄激素過多發(fā)病率增長提供了理論基礎(chǔ)，同時(shí)也解釋了為什么一些BMI值比白人低的女孩（例如東亞和南亞人）卻易于發(fā)生高胰島素雄激素過多癥。出生前生長抑制增加青春期高胰島素雄激素過多癥的易感性。這種關(guān)系也許存在，因?yàn)樵缙谏L抑制減少白色和棕色脂肪組織形成、肌生成和其它類型的器官形成，包括造血。出生前生長抑制器官形成的作用機(jī)制仍然沒有完全確定，可能涉及調(diào)節(jié)血液中的分化因子（如前細(xì)胞因子1和卵泡抑素）。出生前生長抑制也與后期胰島素抵抗和向心性肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。風(fēng)險(xiǎn)增高可能是南亞女孩易發(fā)雄激素過多癥的另一個(gè)因素。世界范圍內(nèi)，每年大約有一千萬女孩出生時(shí)低體重（v2.5kg），而南亞人占其中的一半。繼低出生體重之后的出生后體重快速增長反映了調(diào)節(jié)胎兒生長與后期環(huán)境暴露不符。在以人口為基礎(chǔ)的出生隊(duì)列研究中，低出生體重之后的嬰兒體重快速增加與兒童高胰島素血癥、向心性肥胖和腎上腺激素水平升高有關(guān)。具有這些代謝特征的女孩易于較早進(jìn)入青春期，一生中發(fā)生肥胖和高胰島素雄激素過多癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。在某些人中，雄激素水平增加與8歲前出現(xiàn)陰毛（早熟陰毛初現(xiàn)）有關(guān)。在綿羊和其它哺乳類動物中，于出生前給它們注射過多的外源性雄激素，出生后將它們放在致肥胖環(huán)境中，能夠引發(fā)一系列與人類相似的結(jié)果（出生前體重增長緩慢，出生后體重快速增長，然后發(fā)生高胰島素雄激素過多）。在這一系列試驗(yàn)中，出生前強(qiáng)加的過多雄激素不僅導(dǎo)致外生殖器男性化，也會減少出生前脂肪形成。但是，在人體內(nèi)，出生前雄激素過多似乎不是導(dǎo)致青春期雄激素過多癥的主要原因。高胰島素血癥的作用在過去幾十年里，研究已經(jīng)揭示了巨噬細(xì)胞是如何降低組織對胰島素的敏感性，從而發(fā)揮保護(hù)脂肪組織、肌肉和肝臟以對抗脂質(zhì)超載的作用。高胰島素血癥繼發(fā)于胰島素抵抗，即使不是恒定不變的，也是脂肪組織脂質(zhì)超載的女孩常見的特征，并且來自南亞的女孩對脂肪增量最為敏感。高胰島素血癥和葡萄糖耐量受損出現(xiàn)在所有雄激素過多癥的青春期女孩中，她們均具有不同的BMI值。垂體上分泌黃體激素（LH）的促性腺激素細(xì)胞和卵巢中分泌雄激素的卵泡膜細(xì)胞是維持全身脂質(zhì)豐富環(huán)境下胰島素敏感性的一類細(xì)胞。在進(jìn)化過程中，促性腺激素細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞的特征或許已經(jīng)發(fā)生了變化，所以胰島素驅(qū)動的LH分泌增量和雄激素血癥通過加快青春期女孩的青春期生長速度，進(jìn)入生育期，進(jìn)而預(yù)防脂肪體形成。LH、胰島素和胰島樣生長因子1作為共促性腺激素，刺激卵泡膜生成雄激素。特異性敲除小鼠促性腺激素細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞中的胰島素受體的研究已經(jīng)證實(shí)，胰島素介導(dǎo)的LH和雄激素分泌在高胰島素雄激素過多癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。雄激素過多癥的遺傳學(xué)關(guān)于卵巢雄激素過多癥的家族聚集性已有詳盡的描述，早熟陰毛初現(xiàn)女孩的親戚患雄激素過多癥、葡萄糖耐量受損、2型糖尿病（T2DM）、血脂異常和妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高。在候選基因研究中，人們認(rèn)為胰島素和性激素的合成和生物活性引發(fā)雄激素過多癥，這種觀點(diǎn)長期以來受到質(zhì)疑。但是，這樣的候選基因研究方法缺少當(dāng)前的全基因組研究（GWAS）方法學(xué)的論證。在中國已經(jīng)進(jìn)行了兩項(xiàng)GWAS研究，研究對象為雄激素過多癥婦女。第一項(xiàng)研究鑒定了3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，包括THADA和DENND1A基因位點(diǎn)或臨近該基因的位點(diǎn)，第三個(gè)位點(diǎn)在2p16.3。第二項(xiàng)研究進(jìn)一步報(bào)道了8個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，關(guān)聯(lián)信號在2p16.3處顯著分離，暗示編碼LH（LHCGR）和濾泡刺激的雄激素（FSH）的基因是雄激素過多癥的致病基因。研究人員還不能確定基因功能改變對雄激素過多癥風(fēng)險(xiǎn)的影響。但是，這些基因的罕見突變使人們能夠推斷出可能的作用機(jī)制oFSHR突變性功能尚失導(dǎo)致卵巢發(fā)育不全和性腺功能衰竭。相反，F(xiàn)SHR突變性功能獲得導(dǎo)致卵巢對促性腺激素和卵巢囊腫的敏感性升高。而且，在多囊卵巢婦女的竇狀卵泡中FSH受體結(jié)合率升高，表明FSH受體敏感性增加所導(dǎo)致的遺傳突變可能會增加高胰島素雄激素過多癥的易感性。在低BMI、低脂肪和減低瘦素水平的女孩中，F(xiàn)SH分泌減少，因此作者提出FSH敏感性增加（通過FSHR）可能有助于保留艱苦環(huán)境下的生育力，但是隨著BMI升高，它可能會增加高胰島素雄激素過多癥的易感性（圖1）。采用雄激素上調(diào)FSHR基因表達(dá)在粒層細(xì)胞中已有報(bào)道。這種上調(diào)的作用可能是升高艱苦環(huán)境生殖能力而增強(qiáng)能量充裕時(shí)多囊性卵巢改變風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。GWAS的研究發(fā)現(xiàn)也支持胰島素受體功能在雄激素過多癥發(fā)病中的關(guān)鍵作用。在編碼胰島素受體（INSR）基因的內(nèi)含子中發(fā)現(xiàn)一個(gè)雄激素過多癥的危險(xiǎn)基因座。INSR失去功能突變與一系列胰島素抵抗疾病有關(guān)，特別是女孩和婦女的疾病，包含卵巢雄激素過多癥。因此，INSR總的基因突變可能促進(jìn)雄激素過多癥患者的胰島素抵抗，因此作者強(qiáng)調(diào)需要采用胰島素增敏劑來預(yù)防和治療雄激素過多癥。編碼雄激素受體的基因中有一段長鏈CAG三核苷酸，其重復(fù)長度有助于降低雄激素受體敏感性，但是，GWAS研究沒有列入這種類型的突變。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雄激素過多的婦女與雄激素正常婦女的CAG重復(fù)長度沒有區(qū)別。但是，在雄激素過多癥患者中，CAG重復(fù)長度與體內(nèi)睪酮水平呈正相關(guān)，提示臨床雄激素過多癥發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性。換言之，一些雄激素受體功能正常的婦女由于雄激素生成增加而表現(xiàn)雄激素過多癥的癥狀，而其它一些雄激素受體高度敏感的婦女，在體內(nèi)雄激素水平相對較低的情況下也會出現(xiàn)雄激素過多癥的癥狀。當(dāng)前，由于缺乏大型的研究，對雄激素過多癥青春期女孩的遺傳學(xué)方面的了解有限。雖有一些成人的遺傳性研究，但由于病因多樣性（包含于廣義的PCOS中），其作用被削弱。對中國雄激素過多癥婦女進(jìn)行的GWAS研究沒有觀察到臨床異質(zhì)性，這可能是有利的。這些婦女平均BMI值為23-24kg/m2,雄激素過多癥表現(xiàn)輕微。相比之下，白人婦女雄激素過多癥臨床表現(xiàn)多變，與肥胖有關(guān)，并且在該類人群中，肥胖和非肥胖婦女可能包含不同的雄激素過多癥亞組，這些亞組患者發(fā)病機(jī)制也不相同。因此，在這樣多樣化的患者中鑒定雄激素過多癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是具有挑戰(zhàn)性的。未來的遺傳性研究應(yīng)當(dāng)針對明確的雄激素過多癥亞組，甚至是特殊的激素特征亞組，其研究發(fā)現(xiàn)將有助于我們認(rèn)識將來的病例分層，甚至是優(yōu)化治療策略。評價(jià)和診斷關(guān)于青春期少女高胰島素雄激素過多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有一致的意見。因此，作者建議進(jìn)行全面的診斷檢查（表2）。此外，作者提出一個(gè)簡單的診斷三聯(lián)征，以便診斷青春期雄激素過多癥能在日常生活中進(jìn)行（表3）。第三條標(biāo)準(zhǔn)暗示只有待女孩月經(jīng)初潮至少2年以后（月經(jīng)稀發(fā)或自發(fā)性閉經(jīng)）或成年后（原發(fā)性閉經(jīng)）才能進(jìn)行診斷。表2：建議的診斷檢查家族病史早期生活和青春期重大事件出生體重和胎齡（可從出生體重Z評分獲得）哺乳或牛奶喂養(yǎng)嬰兒期和兒童期體重增長陰毛出現(xiàn)、乳房發(fā)育和月經(jīng)初潮年齡；月經(jīng)周期：閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和子宮出血臨床評價(jià)身高、體重和BMI值（可從年齡Z評分計(jì)算而來）腰臀比；肌肉與機(jī)體脂肪組成比較的影響雄激素過多癥臨床標(biāo)志物、多毛癥評分（Ferriman-gallwey）、粉刺、皮脂溢和男性化（陰蒂肥大、男性型脫發(fā)）高胰島素血癥臨床表現(xiàn)：黑色棘皮癥血壓內(nèi)分泌評價(jià)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分化肝、腎和甲狀腺功能標(biāo)志物；催乳素總睪酮含量SHBG游離雄激素指數(shù)：總睪酮含量（nmol/l）JOO/SHBG（nmol/l）硫酸脫氫表雄酮，雄烯二酮17-at■羥孕酮、雌二醇、孕酮血糖、胰島素和HOMA定義的胰島素抵抗75g2h口服葡萄糖耐量試驗(yàn)LDL膽固醇，HDL膽固醇和甘油三酯C-反應(yīng)蛋白表3雄激素過多癥診斷特征多毛、有無粉刺、皮脂溢和脫發(fā)?卵泡期或閉經(jīng)至少2個(gè)月后，患者體內(nèi)睪酮濃度升高?月經(jīng)初潮至少2年后或原發(fā)性閉經(jīng)，月經(jīng)周期持續(xù)＞45天，月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)（無月經(jīng)周期＞3個(gè)月）1.病史家族病史應(yīng)當(dāng)關(guān)注如多毛癥、低生育力和T2DM方面的主題。出生前后生長模式影響腎上腺功能初現(xiàn)、青春期的發(fā)生和進(jìn)展，以及后續(xù)的卵巢功能。臨床經(jīng)驗(yàn)提示，出生時(shí)、兒童期BMI的Z評分增加2分，那么卵巢雄激素過多癥、早熟和早發(fā)月經(jīng)初潮風(fēng)險(xiǎn)增加，大概是由于脂肪組織過度增大引起。低出生體重和早發(fā)月經(jīng)初潮是雄激素過多年輕婦女葡萄糖耐受不良的主要危險(xiǎn)因素。月經(jīng)不調(diào)和不排卵可持續(xù)到月經(jīng)初潮后2年。大多數(shù)女孩月經(jīng)初潮后第三年開始建立正常的月經(jīng)周期，為期21-35天。但是，少數(shù)女孩在這些正常的周期內(nèi)仍不排卵，直到月經(jīng)初潮后第五年。在青春晚期，月經(jīng)不調(diào)與雄激素過多有關(guān)，特別是在超重或肥胖女孩中。臨床評價(jià)臨床檢查不限于但應(yīng)包含血壓、身高和體重測定（用于計(jì)算年齡依賴和種族依賴的BMIZ評分）。年齡14-16歲時(shí)，在白人和低BMI人群中，定義超重和肥胖的BMI值分別為23-24kg/m2和27-29kg/m2,例如，南亞人。在青春期女孩中，最初的雄激素過多標(biāo)志物是多毛癥，粉刺和皮脂溢較為常見，脫發(fā)罕見。多毛癥定義為雄激素依賴區(qū)域末端毛發(fā)變長，通常采用Ferriman-Gallwey評分分級。評分n8,對應(yīng)白人婦女的n第95百分位數(shù)，這一評分較高。該切點(diǎn)值也用于非洲青少年，但是對于亞洲青春期女孩來說，該切點(diǎn)值可能太高（并且因此在青春間），在她們當(dāng)中，評分n5暗示高雄激素血癥。多毛癥快速惡化和男性化（陰蒂肥大）意味著有罕見的雄激素過多癥誘因，例如分泌雄激素的腫瘤（表1）。多毛癥應(yīng)與毛發(fā)過多區(qū)別開來，毛發(fā)過多常見于地中海、中東地區(qū)和拉丁美洲土著居民女孩。腰臀比為臨床評估向心性肥胖提供依據(jù)，向心性肥胖在雄激素過多的青少年中較常見。高雄激素血癥從多毛癥、月經(jīng)稀發(fā)的青春期女孩中篩選高雄激素血癥患者極其重要。作者建議在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行血樣檢查，或者在月經(jīng)周期的濾泡早期（3-5天）或閉經(jīng)2個(gè)月后，以及測定血清總睪酮和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平以及它的糖基化結(jié)合蛋白。不幸的是，根據(jù)所用的方法，總的睪酮測定結(jié)果變化較大。作者認(rèn)為，除非有更為敏感和更標(biāo)準(zhǔn)化的方法，才能考慮將血清總睪酮水平＞141.7nmol/l作為青春晚期高雄激素血癥的標(biāo)志物。這一閾值對應(yīng)的睪酮水平約高于無癥狀的地中海青少年睪酮均值的2個(gè)SD值。在沒有可靠的測定游離睪酮的方法之前，通過計(jì)算游離雄激素指數(shù)來進(jìn)行評估（FAI=總睪酮[nmol/l]JOO/SHBG[nmol/l]），并考慮將FAI值＞5作為游離睪酮過多的標(biāo)志。也許不久以后液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜會成為首選的測量青春期女孩血雄激素水平的方法。雄烯二酮（約＞8.7nmol/l）和脫氫表雄酮（約＞5.4umol/l）濃度升高意味著腎上性腺雄激素過多癥，這在患有高雄激素血癥和有早熟陰毛初現(xiàn)病史的女孩中較常見。高濃度的17a-孕酮（＞6.0nmol/l）暗示類固醇21-羥化酶缺乏。在青春期女孩中，抗苗勒管激素（AMH）水平與月經(jīng)稀發(fā)的相關(guān)性比與高雄激素血癥的更為緊密。高胰島素血癥和血脂異常通過測定空腹血糖和胰島素水平以及HOMA指數(shù)，可篩選高胰島素血癥胰島素抵抗。青少年胰島素抵抗的定義，以及基于空腹血糖和胰島素水平的不同指數(shù)的診斷值仍有爭議。干預(yù)治療前，對低體重、早發(fā)月經(jīng)初潮、黑棘皮癥和/或肥胖的雄激素過多癥女孩進(jìn)行空腹葡萄糖耐量試驗(yàn)可能是合理的，因?yàn)檫@些女孩葡萄糖耐受不良風(fēng)險(xiǎn)增高。通過測定空腹LDL膽固醇、HDL膽固醇和甘油三酯，檢查脂質(zhì)異常情況。卵巢形態(tài)在青春期女孩中，超聲檢查卵巢形態(tài)通常在腹部進(jìn)行，而不是在陰道，由于腹部成像分辨率低，研究發(fā)現(xiàn)常帶有一定的主觀性，尤其對于肥胖女孩來說更是如此。腹部檢查的方法也使多囊和多濾泡卵巢間的分化變得復(fù)雜，多濾泡卵巢在青春期是正常的變異。月經(jīng)初潮大約2-4年后，卵巢體積逐漸變大，在這個(gè)年齡范圍內(nèi)，大部分無癥狀的女孩符合成人多囊性卵巢診斷標(biāo)準(zhǔn)（1個(gè)或2個(gè)卵巢體積＞10ml，或＞12個(gè)濾泡直徑2-9mm）。當(dāng)評價(jià)雄激素過多癥女孩的卵巢體積和形態(tài)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)考慮出生前生長情況。已有的證據(jù)不能證明青春期雄激素過多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入卵巢形態(tài)的合理性。用AMH水平替代卵巢形態(tài)的可行性仍有爭議。建議在日常的臨床治療中推遲AMH水平的測定，最好等到有標(biāo)準(zhǔn)化的AMH測定方法時(shí)方可進(jìn)行。預(yù)防母親患有雄激素過多癥，其女兒通常表現(xiàn)有超重和高胰島素血癥臨床特征。在這些女孩中，將早期控制體重作為預(yù)防青春期高胰島素雄激素過多癥的措施仍然有待探索。在另一組高胰島素雄激素過多癥風(fēng)險(xiǎn)增高的女孩中，探索長期的預(yù)防措施僅局限于一項(xiàng)為期4年的二甲雙胍治療低體重和早熟陰毛初現(xiàn)8歲女孩的臨床試驗(yàn)。二甲雙胍治療有廣泛的作用，使內(nèi)臟和肝臟脂肪、胰島素和胰島素樣生長因子-1、脂質(zhì)、瘦素和高分子量脂聯(lián)素、青春期發(fā)展速度、月經(jīng)初潮時(shí)間和成人水平正?；?8歲時(shí)，月經(jīng)稀發(fā)雄激素過多癥發(fā)生率在8-12歲時(shí)接受過二甲雙胍治療的女孩中僅為5%，而在沒有接受二甲雙胍治療的女孩中為52%。這些研究結(jié)果仍有待其它研究人員在其它研究人群中證實(shí)。治療治療青春期女孩高胰島素雄激素過多癥沒有認(rèn)可的療法。傳統(tǒng)的一線療方法為口服避孕藥，通過減少卵巢雄激素分泌和誘發(fā)規(guī)律假月經(jīng)，從而減少雄激素過多癥的臨床表現(xiàn)，例如多毛癥和粉刺。這種方法已被推薦用于治療不需要避孕的女孩（年齡14-17歲、性不活躍的大多數(shù)女孩），甚至是經(jīng)前期女孩。作者認(rèn)為使用口服避孕藥的前提是青春期女孩雄激素過多癥主要為卵巢疾病。這一概念在這篇前瞻性文章中有提到，即青春期女孩高胰島素雄激素過多通常源于脂肪組織過度膨脹，這一概念改變了干預(yù)治療的關(guān)注點(diǎn)，有助于使代謝功能障礙正?；Ｔ摬糠滞怀鰪?qiáng)調(diào)不同的雄激素過多癥的治療方法，并對胰島素增敏劑聯(lián)合治療的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了介紹。1.肥胖女孩高胰島素雄激素過多癥在肥胖女孩中較為常見。旨在減少過多脂肪的生活方式干預(yù)作為肥胖女孩的一線療法，因?yàn)轶w重減少同時(shí)減輕多毛癥和月經(jīng)不調(diào)。生活方式干預(yù)在青少年中比在成人中有效，提示這種干預(yù)療法在早期應(yīng)用更為有效。但是，肥胖型雄激素過多癥女孩改變生活方式后體重減少的程度比肥胖而沒有雄激素過多癥的女孩輕，表明胰島素抵抗女孩減肥更為困難。這一觀察為探索生活方式干預(yù)聯(lián)合胰島素增敏治療肥胖和雄激素過多癥提供了理論基礎(chǔ)。2.非肥胖女孩2.1口服避孕藥口服使用避孕藥減少雄激素分泌和子宮內(nèi)膜增生，聯(lián)合的口服避孕藥的雌激素組分增加SHBG水平，因此進(jìn)一步減少游離睪酮水平。雌激素的抗雄激素效應(yīng)可被一些具有雄激素活性的孕激素組分部分抑制，所以口服含孕激素（具有抗雄激素特性，例如環(huán)丙孕酮）的避孕藥似乎是最有效的減少游離睪酮水平的方法。與長期使用比較，短期使用含孕二烯酮和去氧孕烯的口服避孕藥的抗雄激素效應(yīng)不是那么顯著?？诜茉兴幨垢咭葝u素血癥惡化，特別是那些含有醋酸環(huán)丙孕酮或屈螺酮的藥物。口服避孕藥增加體內(nèi)LDL膽固醇和甘油三酯濃度。這些不利的改變可部分通過平行增加HDL膽固醇水平來抵抗，很可能是由于口服避孕藥的雌激素組分降低了肝酯酶活性。在青春期女孩中，口服避孕藥似乎能夠增加C-反應(yīng)蛋白水平和增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT），表明它們有加速頸動脈壁老化的作用，停止服藥后這種作用可能持續(xù)存在。長期口服避孕藥往往伴有脂肪量增加和體重減少。換言之，由于體重沒有大量增長，所以肥胖程度惡化不被察覺，而這種作用可能由體內(nèi)卵泡抑素增加所介導(dǎo)。健康青少年的靜脈血栓絕對風(fēng)險(xiǎn)僅為0.05%/年?？诜茉兴幵黾友L(fēng)險(xiǎn)3-5倍，這一增量受多個(gè)因素的影響，包括雌激素劑量和孕激素類型。去氧孕烯、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮或屈螺酮與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性比左炔諾孕酮、甲基炔諾孕酮、炔諾酮和諾孕酮高?？诜茉兴幍闹卵L(fēng)險(xiǎn)與它升高SHBG濃度的能力有關(guān)。雄激素過多也會使靜脈血栓易于發(fā)生，但是作用在懷孕或產(chǎn)后比較弱。雄激素過多和口服避孕藥各自所導(dǎo)致的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)在女孩中可能具有疊加性，這一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)考慮，特別是不需要避孕的女孩。2.2二甲雙胍在非肥胖型雄激素過多癥女孩中，有關(guān)二甲雙胍的研究有限，但是這些研究確實(shí)證實(shí)了來自早期對成人婦女進(jìn)行的研究證據(jù)，在這些研究中，二甲雙胍有廣泛的作用，使雄激素、排卵、月經(jīng)規(guī)律和機(jī)體組成正常化。但是，二甲雙胍治療多毛癥的療效有限，大多數(shù)研究顯示二甲雙胍治療后多毛癥沒有得到改善。在雄激素過多女孩中，特定的基因多態(tài)現(xiàn)象增強(qiáng)二甲雙胍的益處。可通過逐漸增加二甲雙胍劑量（從低劑量開始，慢慢升高）以減少胃腸道副反應(yīng)。青春期女孩對二甲雙胍的耐受性比婦女好。2.3氟他胺和螺內(nèi)酯氟他胺和螺內(nèi)酯分別作為青春期雄激素過多癥女孩的單一療法，尤其是用于治療多毛癥。氟他胺是一個(gè)純化的抗雄激素類藥物，它能阻斷雄激素與核受體的結(jié)合，減少高雄激素血癥的作用比減少高胰島素血癥強(qiáng)。螺內(nèi)酯是一個(gè)安全、并被廣泛使用的醛固酮拮抗劑，與雄激素競爭結(jié)合雄激素受體，從而抑制雄激素合成。一直以來，探討氟他胺治療雄激素過多癥的研究受教條所限，人們通常認(rèn)為需要服用高劑量的氟他胺（750mg/天），并且氟他胺具有特殊肝毒性，而研究證據(jù)提示，氟他胺62.5mg/天（約1mg/kg.d）是有效的，并且肝毒性呈劑量依賴性，劑量為1mg/kg.d時(shí)不會出現(xiàn)肝毒性，甚至用于長期治療。但是，這一研究證據(jù)仍然太局限，不完全可靠。螺內(nèi)酯初始治療與暫時(shí)性月經(jīng)失調(diào)有關(guān)。在性活躍的青少年中，為了避免藥物對胚胎潛在的毒副作用，氟他胺和螺內(nèi)酯應(yīng)當(dāng)僅在避孕措施有保證時(shí)使用。2.4聯(lián)合治療十年前，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合氟他胺治療雄激素過多癥青春期女孩比二者單獨(dú)治療作用好。Ganie等證實(shí)二甲雙胍（1000mg/天）聯(lián)合抗雄激素類藥物（氟他胺50mg/天）使高胰島素血癥、高雄激素血癥和月經(jīng)失調(diào)正常化的作用比二者單獨(dú)治療效果好。這種協(xié)同作用潛在機(jī)制是抗雄激素類藥物通過預(yù)防雄激素介導(dǎo)的皮下脂肪細(xì)胞絲氨酸/蘇氨酸激酶11下調(diào)，發(fā)揮其作為二甲雙胍增敏劑的作用。二甲雙胍聯(lián)合氟他胺能夠減少脂肪量，增加瘦體重，從而減輕體重。進(jìn)一步添加口服的或經(jīng)皮給藥的雌激素-孕激素聯(lián)合藥物可升高體內(nèi)SHBG濃度，并且有避孕作用，但是沒有疊加的臨床相關(guān)的益處。同樣，分別添加雌激素-孕激素復(fù)方制劑到二甲雙胍或抗雄激素類藥物中，也不會產(chǎn)生避孕以外的益處。本文采用三聯(lián)療法（包含二甲雙胍、低劑量氟他胺和低劑量吡格列酮）治療雄激素過多青春期女孩。二甲雙胍與氟他胺聯(lián)合治療中加入吡格列酮（7.5mg/天）增加了額外的益處，包括減少脂肪量、增加瘦肉含量，進(jìn)一步降低肥胖，減少cIMT以及增加高分子量脂聯(lián)素。當(dāng)給予這樣低的劑量時(shí)，吡格列酮作為過氧化物酶體增殖激活受體Y（PPARy）抑制劑而非激活劑，不會導(dǎo)致高劑量吡格列酮時(shí)出現(xiàn)的副反應(yīng)，如增加脂肪量和骨量丟失。吡格列酮沒有批準(zhǔn)用于兒科治療。長期高劑量吡格列酮治療與男性T2DM膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。當(dāng)給予低劑量吡格