核苷酸代謝MetabolismofNucleotides一、核苷酸的生物學(xué)功用1、作為核酸合成的原料（最主要的功能）2、體內(nèi)能量的利用形式：

ATP、GTP、UTP、CTP3、活化中間代謝產(chǎn)物：

UDP-葡萄糖:糖原合成

CDP-二脂酰甘油:磷脂合成

GTP為蛋白質(zhì)合成4、組成輔酶:CoA/FAD/NAD+/NADP+5、參與代謝和生理調(diào)節(jié)：

ATP/ADP/AMP,第二信使cAMP、cGMP、ppGpp體內(nèi)核苷酸主要是5‘-核苷酸Componentsofcofactors維生素PP（B5）維生素B2維生素B3食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA及DNA)核苷酸核苷磷酸堿基戊糖核苷酶胃酸胰核酸酶胰、腸核苷酸酶1-磷酸戊糖核苷酸磷酸化酶核苷酸磷酸化酶：存在廣泛，反應(yīng)可逆核苷酶：只存在于植物，微生物，不可逆，只水解RNA利用所學(xué)知識評價(jià)核酸飲料的“營養(yǎng)價(jià)值”排出很少利用二、核酸的解聚作用核酸的解聚作用核酸酶：水解連接核苷酸之間的磷酸二酯鍵。磷酸二酯酶只作用于RNA：核糖核酸酶 只作用于DNA：脫氧核糖核酸酶堿基分解的特點(diǎn)人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點(diǎn)1、氧化降解，環(huán)不打破;2、最終產(chǎn)物:尿酸;3、嘌呤代謝障礙:痛風(fēng)癥人體內(nèi)嘧啶分解代謝特點(diǎn)1、還原降解，環(huán)被打破2、產(chǎn)物可匯入糖代謝腺苷酸脫氨主要在核苷酸或核苷水平，鳥苷酸脫氨主要在堿基水平脫氨脫氨脫氨脫氨脫氨脫氨

(一)

嘌呤的分解代謝腺苷酸脫氨主要在核苷酸或核苷水平，鳥苷酸脫氨主要在堿基水平脫氨脫氨脫氨脫氨脫氨脫氨

(一)

嘌呤的分解代謝次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿囊素尿素靈長類，鳥類、爬蟲類、軟體動物、昆蟲哺乳動物（靈長類除外）、腹足類大多數(shù)魚類、兩棲類、淡水瓣鰓類嘌呤的分解代謝

痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎臟，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。

別嘌呤醇:

（自殺性作用物）可治療痛風(fēng)癥，因別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，（1）可抑制黃嘌呤氧化酶,從而抑制尿酸生成。（2）別嘌呤醇可與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸,一方面消耗PRPP，另一方面可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶而使嘌呤核苷酸的合成減少。鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制腺嘌呤別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成減少減少抑制抑制抑制黃嘌呤溶解度更低？外排痛風(fēng)癥

痛風(fēng)是尿酸過量產(chǎn)生或尿酸排泄不充分引起的尿酸堆積造成的,尿酸結(jié)晶堆積在軟骨,軟組織,腎臟以及關(guān)節(jié)處.在關(guān)節(jié)處的沉積會造成劇烈的疼痛.飲食以肉食為主的人,與飲食以米飯為主的人相比,哪種人發(fā)生痛風(fēng)的可能性大為什么

解析:

以肉食為主的人發(fā)生痛風(fēng)的可能性大.由于痛風(fēng)是尿酸產(chǎn)生過多引起的,而尿酸是人體內(nèi)嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物,由于氨基酸是嘌呤和嘧啶合成的前體物質(zhì),因此以富含蛋白質(zhì)的肉食為主的人更易患痛風(fēng),同時也易患尿結(jié)石.黃嘌呤氧化酶(XanthineOxidase)催化次黃嘌呤和黃嘌呤氧化生產(chǎn)尿酸。酶為復(fù)合黃素酶，由兩個相同的亞基組成，每個亞基含一個FAD、一個鉬原子和一個Fe4S4中心。反應(yīng)要求分子氧作為電子受體，還原產(chǎn)物是H2O2，進(jìn)入尿酸的氧來自水。底物與酶結(jié)合后，Mo(VI)被還原為Mo(IV)，電子經(jīng)黃素、鐵硫中心等傳給O2，與氫離子生成H2O2。胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATCA糖異生(二）嘧啶堿基的分解代謝嘧啶堿基分解的還原途徑三、核糖核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核糖核苷酸的途徑利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成核糖核苷酸的過程核苷酸合成的兩條途徑核苷酸的合成原料從頭合成途徑：(肝臟.小腸粘膜)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.定義2.合成部位嘌呤核苷酸的從頭合成（3）、從頭合成途徑的原料谷氨酰胺：提供NH3天冬氨酸：提供NH3甘氨酸：全部參與一碳單位、5’-磷酸核糖：來自PPP途徑ATP、和CO2、還參與嘧啶合成動物哪些合成過程需要CO2

？CO2甲酰基（N5,N10-CH=FH4）甲?；∟10-CHOFH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸（4）嘌呤堿合成的元素來源甘氨當(dāng)中站,谷氮一碳坐兩邊左上開天門，頭上頂著CO2嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的

首先合成的嘌呤核苷酸是次黃嘌呤核苷酸（IMP），不是先合成游離嘌呤關(guān)鍵酶：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶合成部位：肝、小腸粘膜、胸腺組織胞液中是耗能反應(yīng)IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵AMP或GMP的合成又需1個ATP。（5）、從頭合成途徑的特點(diǎn)(6)

IMP合成的途徑概述11步反應(yīng)R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺——酰胺基NN10——甲酰四氫葉酸天冬氨酸——α-氨基N甘氨酸二氧化碳次黃嘌呤核苷酸（IMP）H2N-1-R-5′-P（PRA)（5′-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶（PRPPK）①谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT)②③～11磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）PRPP是5-磷酸核糖的活性供體（1）參與核苷酸的合成（2）也參與His和Trp的合成嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)1）PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶構(gòu)象由α–構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)棣篓C構(gòu)型5-磷酸核糖胺(PRA)嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)2）甘氨酰胺核苷酸(GAR)甘氨酰胺核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)3）甘氨酰胺核苷酸+N5N10-甲川FH4+H2O→甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲?；膏堰屎塑账岬娜毯铣桑ǚ磻?yīng)4）甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O→甲酰甘氨脒核苷酸+Glu+ADP+pi

此步反應(yīng)受重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，這兩種抗菌素與Gln有類似結(jié)構(gòu)。甲酰甘氨脒核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)5）甲酰甘氨脒核苷酸+ATP→5-氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi

（1）~（5）第一階段，合成第一個環(huán)氨基咪唑核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)6）5-氨基咪唑核苷酸+CO2→5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸氨基咪唑核苷酸羧化酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)7）5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP→5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)8）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸延胡索酸

5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸→

5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸腺苷酸琥珀酸裂解酶嘌呤核苷酸的全程合成（反應(yīng)9）5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4→5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4氨基咪唑氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲?；膏堰屎塑账岬娜毯铣桑ǚ磻?yīng)10）

5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸→次黃嘌呤核苷酸+H2O次黃嘌呤核苷酸環(huán)水解酶lMP是合成其他嘌呤核苷酸之前體物(7)腺苷酸及鳥苷酸的合成：H2O+NAD+XMPIMP脫氫酶NADH+H+Asp+GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥珀酸合成酶GDP+PiGln+ATPGMP鳥苷酸合成酶Glu+AMP+PPiAMP腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸及鳥苷酸的合成：IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解產(chǎn)生腺苷酸（AMP）。IMP也可在IMP脫氫酶的催化下，以NAD+為受氫體，脫氫氧化為黃苷酸（XMP），后者再在鳥苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鳥苷酸（GMP）。(8)

嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié):IMP途徑的調(diào)節(jié)主要在合成的前二步反應(yīng)，即催化PRPP和PRA的生成。

PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶正性調(diào)節(jié):指促進(jìn)嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)。負(fù)性調(diào)節(jié):是指抑制嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)。正性調(diào)節(jié)表現(xiàn)為前后兩端調(diào)節(jié)前端正性調(diào)節(jié)：兩個關(guān)鍵酶的促進(jìn)作用。核糖磷酸焦磷酸激酶和磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶

：底物ATP、5’-磷酸核糖和PRPP促進(jìn)其活性，增加IMP的合成。后端正性調(diào)節(jié)：由ATP促進(jìn)GMP合成酶；由GTP促進(jìn)腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)2、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（1）定義：利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的過程（2）參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-

guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)

腺苷激酶(adenosinekinase)phosphoribosyltransferase,主要（3）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成反應(yīng)

腺嘌呤+PRPP

AMP+PPi

次黃嘌呤+PRPP

IMP+PPi

鳥嘌呤+PRPP

GMP+PPiAPRTHGPRTHGPRT腺嘌呤核苷

AMP腺苷激酶ATPADP次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶堿基水平起點(diǎn)主要核苷水平起點(diǎn)（4）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成意義補(bǔ)救合成節(jié)省能量和一些氨基酸的消耗。

自毀容貌綜合癥（Lesch-Nyhan）是由于缺乏HGPRT而產(chǎn)生的嘌呤核苷酸代謝病。HGPRT廣泛存在于人類各組織的胞漿中，以腦組織中含量最多缺乏補(bǔ)救途徑會引起嘌呤核苷酸合成速度降低，結(jié)果大量積累尿酸，并導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。（4）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成意義Thepurinenucleotidecycle

Thepurinenucleotidecycleforanapleroticreplenishmentofcitricacidcycleintermediatesinskeletalmuscle（二）嘧啶核苷酸合成途徑1、嘧啶核苷酸從頭合成途徑（1）定義嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳單位等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。（2）合成部位主要是肝細(xì)胞胞液（3）從頭合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、

CO2（4）嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)1）嘧啶環(huán)先組裝好，然后再與核糖磷酸結(jié)合，形成嘧啶核苷酸。2）先形成的是尿苷酸(或乳清苷酸）？3）胞嘧啶核苷酸則是從尿苷三磷酸的水平上由Gln提供氨基轉(zhuǎn)變而成。(5)嘧啶核苷酸從頭合成途徑（1）尿嘧啶核苷酸的合成Gln

+HCO3-+2ATP氨甲酰磷酸+Glu+2ADP+Pi氨甲酰磷酸合成酶2氨甲酰磷酸的合成氨甲酰磷酸酶

CPS-1CPS-II細(xì)胞定位線粒體（肝）細(xì)胞液（廣泛）氮源NH3Gln生理功能尿素合成嘧啶合成抑制劑UMP激活劑N-乙酰谷氨酸酶活性意義反應(yīng)肝細(xì)胞分化程度反映細(xì)胞增殖程度產(chǎn)物氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸UMP的合成過程432a1→脫羧失去

UMP的2和3來自CO2和谷氨酰胺,其他來自天冬氨酸UMP的合成過程尿素或精氨酸的合成（6）胞苷酸的合成：CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶UMPUDPATPADP核苷單磷酸激酶UTPATPADP核苷二磷酸激酶合成RNA在

E.coli

中也可以以NH3為氮源CTP的合成是在三磷酸水平上進(jìn)行的。

正性調(diào)節(jié):ATP磷酸核糖焦磷酸激酶

PRPP---乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤和嘧啶核苷酸從頭合成途徑有共同的正性調(diào)節(jié)。保證嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。(7)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)A:氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ）：由UMP反饋抑制。B:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶(CAT)：由UMP和CTP反饋抑制。C:磷酸核糖焦磷酸激酶（OPRT）：由ADP和GDP反饋抑制。D:CTP合成酶(CTPS)：由CTP反饋抑制。

CTP對天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的反饋調(diào)節(jié)為變構(gòu)調(diào)節(jié),CTP濃度升高時，CTP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基變構(gòu)，酶由活性態(tài)轉(zhuǎn)為無活性態(tài)，實(shí)現(xiàn)反饋抑制調(diào)節(jié)。嘧啶核苷酸負(fù)性調(diào)節(jié)

合成產(chǎn)物的反饋抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)。主要集中在對4個關(guān)鍵酶的反饋抑制上嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)細(xì)菌動物Arg氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸2.嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成：核苷酸合成小結(jié)嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較相同點(diǎn)1.合成原料基本相同2.合成部位對高等動物來說,主要在肝臟3.都有2種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑)4.都是先合成一個與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸不同點(diǎn)1.在5‘-P-R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán)2.最先合成的核苷酸是IMP3.

在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成1.

先合成嘧啶環(huán)再與5‘-P-R結(jié)合2.

先合成UMP3.

以UMP為基礎(chǔ),完成CTP,dTMP的合成（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）進(jìn)一步在激酶的作用下形成相應(yīng)的dNTP。Page1082核糖核苷酸還原酶系硫氧還蛋白核糖核苷酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶的作用機(jī)制脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：胸腺嘧啶核苷酸合成酶N5,N10-亞甲基四氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶是在一磷酸水平上轉(zhuǎn)化的。dUTP一旦形成就被轉(zhuǎn)化成dUMP

?（氟尿嘧啶）（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）葉酸的類似物氟尿嘧啶：Fluorouracil（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）氨基嘌呤、氨甲蝶呤是（二氫）葉酸的類似物，能與二氫葉酸還原酶不可逆結(jié)合，阻止FH4的生成，從而抑制FH4參與的一碳單位的轉(zhuǎn)移。可用于抗腫瘤。脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：核苷三磷酸水平的還原核苷三磷酸水平的還原主要在乳酸菌、根瘤菌梭、梭狀、芽孢桿菌、眼蟲等生物里存在?還原途徑需要輔酶B12；?氫的傳遞方式與NDP還原是相似的嘌呤核苷酸合成小結(jié)

IMP一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平嘧啶核苷酸合成小結(jié)

UMP三磷酸水平一磷酸水平二磷酸水平二磷酸水平五、核苷酸的抗代謝物

抗代謝物是指在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與必需代謝物結(jié)構(gòu)相似，具有競爭性拮抗其正常代謝作用的物質(zhì)?？勾x物的研究對于闡明藥物的作用機(jī)制，尋找與設(shè)計(jì)新藥，具有十分重要的指導(dǎo)作用。核苷酸的抗代謝物是一些堿基、氨基酸或葉酸等的類似物,它們以多種方式干擾或阻斷核苷酸的合成代謝,從而進(jìn)一步阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成,這些代謝物具有抗腫瘤作用。嘌呤類似物嘧啶類似物葉酸類似物氨基酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤5-氟尿嘧啶（dUMP

類似物）氨基蝶呤氨甲蝶呤氮雜絲氨酸

6-巰基嘌呤次黃嘌呤(H)

6-巰基嘌呤(6-MP)次黃嘌呤類似物6-MP可在體內(nèi)經(jīng)磷酸核糖化生成6MP核苷酸，抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP的反應(yīng)；直接通過競爭性抑制次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)

，阻止了補(bǔ)救合成途徑。

5-氟尿嘧啶（5-FU），在體內(nèi)合成FdUMP，類似dUMP，競爭性抑制dTMP合成酶；5-FU還可合成FUTP，在合成RNA時以FUMP形式參入，破壞RNA的結(jié)構(gòu)和