第十章抗過敏藥和抗?jié)兯幍?頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月過敏性疾?。òㄏぢ檎畹龋┖拖罎兗膊∈侨祟愖畛Ｒ姷募膊?。這兩類疾病都與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺（Histamine）有很大關(guān)系。第2頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月H1受體分別在支氣管和胃腸道平滑肌以及其他廣泛組織和器官中。當(dāng)H1受體被組胺分子興奮時(shí)，就可產(chǎn)生平滑肌收縮和痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)展，管壁通透性增加、腺體分泌增多而紅腫等效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的組胺受體有3個(gè)亞型H1受體H2受體H3受體H2受體主要分布在胃、十二指腸壁細(xì)胞膜。當(dāng)被分子興奮時(shí)，激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP）與鈣離子激活胃壁細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。

第3頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月一般認(rèn)為組胺是一個(gè)局部激素，是釋放細(xì)胞和鄰近效應(yīng)細(xì)胞之間的局部化學(xué)遞質(zhì)。現(xiàn)在認(rèn)為組胺為一種廣泛地存在于人體組織中的自身活性物質(zhì)（Autacoids）。L-組胺酸在L-組氨酸脫羧酶的催化下，脫羧生成組胺。

第4頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)

抗過敏藥（Antiallergicdrugs）（組胺H1受體拮抗劑）

1933年法國巴斯德研究所的Bovet在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)哌羅克生（Piperoxan）對(duì)由吸入組胺氣霧劑引起的支氣管痙攣有保護(hù)作用，引起世界各國的研究興趣，進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系的研究。

第5頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月pA2：是一種用以表示競爭性拮抗劑作用強(qiáng)度的指標(biāo)，其意義是能使激動(dòng)劑提高到原來的2倍時(shí)，可產(chǎn)生與原來濃度相同效應(yīng)所需的拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(-log(B))。pA2的值越大說明拮抗劑的作用越強(qiáng)。pA2是拮抗參數(shù)(antagonismparameter)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)劑增加2倍時(shí)才能達(dá)到原來效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的濃度負(fù)對(duì)數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[B]第6頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月目前臨床上應(yīng)用的H1受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六大類：乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類等。

第7頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月一．乙二胺類

經(jīng)過對(duì)哌羅克生的哌啶環(huán)簡化為二甲氨基，苯并二氧六環(huán)由苯基芐基氨基代換得到芬苯扎胺（Phenbenzamine）。

第8頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月進(jìn)一步確定得到乙二胺類H1受體拮抗劑的一般模式結(jié)構(gòu)。第9頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物名稱

ArAr’芬苯扎胺Phenbenzamine

美吡拉敏Mepyramine

美沙芬林Methaphenilene

美沙吡林Methapyrilene

西尼二胺Thenyldiamine

其它乙二胺類抗組胺藥物

第10頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月將乙二胺類的兩個(gè)氮原子分別構(gòu)成雜環(huán)，仍為有效的抗組胺類藥物。如克立咪唑（Clemizole）安他唑啉（Antazoline）和亞那利定(thenalidine)。

第11頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月二．氨基醚類

從結(jié)構(gòu)上分析，把乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的替換便得到氨基醚類藥物。

第13頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月在這些藥物中，結(jié)構(gòu)中的立體異構(gòu)對(duì)抗組胺作用起到一定影響。苯環(huán)上的取代基在對(duì)位，才具有對(duì)H1受體的拮抗作用。

第15頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisofDiphenhydramine第16頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月三．丙胺類第17頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisofChlorpheniramine第18頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月四．三環(huán)類

如果把H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)通過一個(gè)基團(tuán)Y連接起來就得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。Y可以是碳原子，或一個(gè)雜原子，或一個(gè)乙烯基，或一個(gè)碳原子和一個(gè)雜原子。

第19頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月賽庚啶（Cyproheptadine），它是用—CH=CH—置換了吩噻嗪環(huán)上的硫原子，用sp2雜化的碳原子置換環(huán)上的氮原子后得到的。S和—CH=CH—的置換是生物電子等排置換方式。S和—CH=CH—大小相似，故能得相似活性。

第21頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月

近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排體不僅應(yīng)具有相同總外層電子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)不盡全部要求相似，僅在某些重要參數(shù)上求其相近，并與生物活性存在相關(guān)性。如具有相似脂水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱等疏水性等排體。具有相近電性效應(yīng)參數(shù)的稱等電性等排體。具有相近立體效應(yīng)參數(shù)的稱等立體性等排體。

第22頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月MetabolismofCyproheptadine

第23頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisofCyproheptadine第24頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月四．非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑（NonsedativeH1-ReceptorAntagonists）

經(jīng)典的H1受體拮抗劑均具有較大脂溶性基團(tuán)，易于通過血腦屏障進(jìn)入大腦中樞，產(chǎn)生某些中樞系統(tǒng)的抑制和鎮(zhèn)靜作用；從1980年開始，發(fā)現(xiàn)了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低、對(duì)中樞有關(guān)受體親和力較低的藥物，這些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上已與經(jīng)典H1受體拮抗劑有所不同。這些藥物的嗜睡副作用明顯地降低。

第25頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為α-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。

第26頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月MetabolismofTerfenadine

第27頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為1-[(4-氟苯基)甲基]-N-{1-[2-(4-甲氧苯基)-乙基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑-2-胺。商品名息斯敏（Hismanal）

第28頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月五．H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

大多數(shù)乙二胺類、氨基醚類、丙胺類等H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)可用下面通式表示：

第29頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

第31頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)

抗?jié)兯?/p>

（Antiullcerdrugs）

消化性潰瘍疾病是人類的一種常見多發(fā)病，直接表現(xiàn)出的癥狀是胃液分泌過多，相對(duì)超過了胃分泌的黏液對(duì)胃自身保護(hù)能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消融損傷而引起潰瘍。H2受體拮抗劑的使用減少胃酸和胃蛋白酶的分泌，緩解或在一定程度治愈消化道潰瘍，成為治療學(xué)和藥物學(xué)的新起點(diǎn)。

一．結(jié)構(gòu)類型（Structuretypes）按化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可將組胺H2受體拮抗劑分成二大類：含柔性連結(jié)鏈類和二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類。

第32頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月(一)含柔性連結(jié)鏈類

含柔性連結(jié)鏈的組胺H2受體拮抗劑通式

第33頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為N’-甲基-N’’-[2-[[[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基]-N-氰基胍。又名甲氰咪胍。

第34頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第36頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisofCimetidine第37頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為N’-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽，

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminemonohydrochloride。又名甲硝呋胍，呋喃硝胺。

第38頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月雷尼替丁的合成

第39頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第40頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第41頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類

第42頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月二.組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationshipsofHistamineH2-ReceptorAntagonists)H2受體拮抗劑堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)平面的極性基團(tuán)H2受體第44頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）極性基團(tuán)第45頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）藥效基團(tuán)的連結(jié)第46頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)質(zhì)子泵抑制劑（ProtonPumpInhibitor）◆H+、K+-ATP酶----質(zhì)子泵◆In1972◆In1977，GeorgeSachsSelf-study第47頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月奧美拉唑（Omeprezole）第48頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月奧美拉唑的合成第49頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成第50頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第51頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月Summary掌握組胺與二個(gè)受體作用所導(dǎo)致的生理反應(yīng)。重點(diǎn)掌