演講人2023-12-28DMF簡介目錄01.定義07.相關內容：參考網址03.分類05.DMF持有人的義務02.背景04.原料藥DMF文件內容06.注冊DMF的意義08.注冊流程01定義定義DMF:DrugMasterFile,譯為“藥品主文件”，或者“藥品管理檔案”。DMF應該以英語撰寫，申報文書中包括其他語種時，必須包括準確的英文翻譯。它是由原料供應商提交給FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）的一份保密文件，包括藥品生產，加工，包裝和儲存過程中的使用的設備，工藝和材料的詳細信息。它是反映藥品生產和質量管理方面的一套完整的文件資料。主要包括生產廠簡介、具體質量規(guī)格和檢驗方法、生產工藝和設備描述、質量控制和質量管理等方面的內容。機密性：DMF文件通常是機密的，只有FDA和相關的機構可以查閱。原料藥制造商可以授權其他制藥企業(yè)通過FDA獲得DMF文件的訪問權限。DMF提交后，FDA會對其進行行政評審，但DMF本身并不是獲得批準或許可的申請。相反，DMF提供了FDA對于藥品制造的一個參考檔案，而制藥公司在生產藥品時需要在其申請中引用DMF。目前原料藥增加了完整性評審。通常FDA不會單獨審評DMF，僅當索引該DMF的授權方在其申報資料(DMF、ANDA、NDA及IND)中遞交了一個DMF持有人簽發(fā)的LOA，且DMF持有人同時將該LOA遞交給FDA時才會啟動技術審評+現場檢查的可能。

根據不同國家和地區(qū)對注冊程序的規(guī)定和DMF的編寫要求不同，DMF大致分為兩種，一種是歐洲共同體國家所要求的DMF（簡寫為EDMF），一種是美國FDA所要求的。

前一種要求重點介紹產品的工藝質量控制、雜質和穩(wěn)定性研究等方面的資料和數據；后一種DMF被細分為五類，在EDMF基礎上，尚需介紹生產廠的廠房、設施、人員、GMP管理、機構和職責等方面的內容。在歐共體，DMF是辦理市場銷售許可證的一部分。藥品要在歐共體或銷售國家藥品管理局申報一套資料，辦理市場銷售許可證。當藥品所用的活性成份（即原料藥）的供應商改變時，同上辦理。而DMF是申報資料的重要部分。不按要求提供DMF，就不能把所生產的產品銷售到該國家。

在美國，雖然FDA沒在正式文件中規(guī)定出口到美國的原料廠家必須上報DMF資料，但實際上大家都在做，而且美國FDA也發(fā)表了編寫DMF文件的指南。

若該原料藥被用做處方藥的成分時，則美國FDA一定派員對生產廠家進行檢查，以確定該廠的生產是否與上報資料所述相符，是否是按美國CGMP（現行GMP）要求進行。

鑒于歐共體和美國對進口原料藥的嚴格的管理，編寫一份符合要求的DMF文件對促進原料藥的出口是至關重要的。美國FDA要求，即使沒有變更，每年也需要遞交一份沒有改變的聲明。DMF在修改較多時必須要換版。02注冊流程大多數提交給美國食品和藥物管理局

(FDA)的DMF都需要收費。

原料藥美國DMF備案制度對我國企業(yè)可能會產生一定的影響。

首先，對于出口到美國市場的原料藥制造商來說，他們需要按照美國的要求進行DMF備案，以確保其產品符合美國的質量和安全標準。這可能增加了一些額外的審查和申請的程序，對企業(yè)的時間和成本會有一定的影響。

其次，技術研究不足；

最后，語言限制；義務限制；DMF的狀態(tài)有兩種：“A”=Active：激活狀態(tài)，表示該DMF已獲得登記號（歸檔號或備案號）并被正常維護，可用；“I”=Inactive：未激活狀態(tài)，表示該DMF已被持有人或FDA關閉，不可用。

登記目標：DMF登記后通過行政審評的原輔包拿到

“A”狀態(tài)的登記號，與制劑關聯審評時通過技術審評，登記號的狀態(tài)維持“A”不變；其中支持ANDA上市的DMFII類原料藥在通過行政審評后必須再通過完整性審評才能與制劑關聯進行技術審評。CTD（藥品注冊通用技術文件）作為美歐日三方人用藥注冊統一的文件格式，十分注重研究結果表述的具體化和規(guī)范化。下面是日本（MF號）的CTD模塊情況。/p/637293527印度原料藥注冊，參考信息DMF文件可以參照ICHM4Q(R1)的格式撰寫，目前可以只遞交公開部分。另外，需要以附件的形式單獨提供相關CMC文件，除公開部分包含的內容外，還需額外提供：生產工藝流程圖；生產工藝開發(fā)報告；生產原料藥所用原料的質量標準；關鍵工藝步驟；工藝驗證報告總結；成品2批放行報告單；成品批號的命名規(guī)則；成品的MSDS；簽字蓋章版的穩(wěn)定性方案總結和穩(wěn)定性數據（包括長期和加速）。注意：1）只有DMF文件需要遞交經貿促會認證的版本，其他相關文件可以直接遞交。2）若擬定申報的原料藥有印度藥典專論，原則上需要按印度藥典標準進行注冊申報。3）申報印度市場時，原料藥共需要提供5批生產批的成品放行報告單，除3.2.S.4.4章節(jié)所附的3批，還需額外再提供2批。4）申報印度市場時，原料藥的加速和長期穩(wěn)定性試驗條件需要參照印度氣候區(qū)（IVB），即：長期穩(wěn)定性試驗條件為溫度30±2℃，相對濕度75±5%；加速穩(wěn)定性試驗條件為溫度40±2℃，相對濕度75±5%。穩(wěn)定性數據文件上需要注明批號的標準規(guī)格、生產日期、批量以及包裝要求。5）申報印度市場時，原料藥需要規(guī)定有效期，而不是復驗期。03背景背景根據美國的“食品、藥品和化妝品法”，藥品（制劑）在上市之前，必需要向FDA提出新藥注冊申請，提供擬上市新藥及其成分在“安全性、有效性和質量”三方面的全部信息，FDA做出全面評價認為滿足要求后，才能給與批準上市。當制劑生產商使用的原料成分不是自己生產的，就需要其供應商提供有關原料成分的所要求的各種信息供FDA評審使用。但原料成分供應生產商一般不愿意將自己產品的有關信息透露給非官方的第三方。為了解決這一問題，FDA建立了DMF程序，允許在原料成分的供應商不愿意將自己產品的有關信息透露給非官方的第三方時，制劑生產商注冊需要的有關信息，可由原料成分的供應商自己以DMF文件的形式直接提交給FDA，以支持藥品申請的審評。04注冊DMF的意義注冊DMF的意義美國的原料成分管理同中國不同，不進行文號管理。原料藥廠家只需提供DMF給FDA備案，當藥品制劑生產商采用該原料藥生產制劑產品時再進行審查。美國的ＤＭＦ文件庫是全世界制劑廠家廣泛參照的一個供應商資源庫，所以幾乎所有想讓產品推向國際的原料藥廠都進行DMF備案。原料藥若以合法的身份進入美國市場，必須獲得FDA認可。一般首先取得DMF登記號，這樣，在制劑生產商向FDA提交注冊申請資料時，原料藥部分的資料可直接引用該原料藥的DMF文件登記號。取得DMF注冊登記號的企業(yè)和其產品均會在FDA網站上公示，可以讓全世界制劑用戶更容易地找生產商，以帶來更多的客戶；持有FDA給予的DMF歸檔號可以在同品種企業(yè)的競爭中被制劑客戶優(yōu)先考慮而獲得競爭優(yōu)勢；DMF是由美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）提供的一種機密的文件，旨在向FDA提交一系列關于生產工藝、成分、質量控制等方面的詳細信息。DMF認證是制藥企業(yè)為向FDA提供這些信息的過程，具有以下幾個重要意義：1注冊支持

DMF認證為企業(yè)提供了在新藥品注冊申請中提交關鍵信息的途徑。這有助于簡化注冊流程，提高注冊成功率。2.質量保證

通過DMF認證，企業(yè)需向FDA展示其產品的質量控制和生產工藝，從而提升產品的整體質量水平，增強市場競爭力。3.產權保護

DMF是一份機密文件，其內容不會被公開。這有助于保護企業(yè)的知識產權，防止敏感信息泄漏。4.國場準入

雖然DMF認證由美國FDA管理，但其在國際上的認可度較高。通過DMF認證，企業(yè)能夠更輕松地進入國際市場。DrugMasterFiles(DMFs)|FDAListofDrugMasterFiles(DMFs)|FDADMF列表每季度更新一次，其中包含2023年9月30日之前收到的DMF，并在2023年10月6日之前發(fā)送了確認信。該列表是最新的DMF038960。DMF活動狀態(tài)的更改（A=活動;I=inactive）、DMF類型、持有人名稱和主題（標題）自2023年6月30日上次更新以來包括在內?！?023年第3季度Excel（XLS-21.9MB）·3Q2023文本（TXT-11.48MB）05分類公開部分（或非機密及申請者部分）

公開部分（或非機密及申請者部分）包含產品之非機密資料：如產品規(guī)格，測試方法，性質，穩(wěn)定性等，當DMF之產品被使用時，所有的使用者均會收到該產品DMF發(fā)檔的公開部份資料，讓使用者對此產品能有相當的知識與了解.不公開部份（管制或機密部份）

不公開部份（管制或機密部份）包括所有的機密資料，如合成路徑的詳細資料，本部份僅提供給官方權責單位.FDA分類在FDA發(fā)布的《DMF指南》中，DMF分為以下五個類型I型，生產地點、廠房設施、操作步驟和人員；（2000年7月12日已取消）II型，原料藥、原料藥中間體、生產前述物質使用的原材料，或藥品；III型，包裝物料；IV型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產這些物質的原材料；V型，FDA一般認可的參考信息原料藥生產企業(yè)向FDA申報的DMF文件屬于II型06

原料藥DMF文件內容原料藥DMF文件內容DMF文件可以分為以下三部分：

行政描述信息、通用技術文件總結（專家報告）和產品具體信息資料其中，產品具體信息資料的主要內容有：主要內容對應模塊對應模塊產品結構確證2.3.S.12.3.S.33.2.S.1.23.2.S.13.2.S.1.33.2.S.3.1產品生產工藝過程與操作步驟2.3.S.23.2.S.2.2物料標準2.3.S.43.2.S.4.1產品雜質概況與殘留溶劑討論（包括新建分析方法的驗證）2.3.S.53.2.S.33.2.S.4.33.2.S.3.2產品質量控制2.3.S.43.2.S.3產品質量標準合理性論述3.2.S.4產品穩(wěn)定性2.3.S.73.2.S.7包裝與密封，包括包裝材料標準與安全性討論分析2.3.S.63.2.S.6起始物料及原輔料使用_3.2.S.2.3原料藥和輔料交3.2.S和2.3.S模塊的資料M4--The-CTD----Quality美國及加拿大的DMF檔案內容是非常相似的07DMF持有人的義務DMF持有人的義務011持有者必須通知每個引用了該藥品管理檔案(DMF)的相關申請者和開發(fā)商，請對方注DMF中的相關變更；022授權允許查閱DMF的人員，提供名單；033

在首次申報的周年紀念日，持有者應提供一份年度報告。044如果委任了代理商，持有者應在DMF中提交簽名的委任信件，該信件應給出代理商的姓名、地址和職責范圍。055如果要將DMF的所有權轉移給另一個團體，持有者應以書面形式通知FDA和所有授權人。對DMF內容的任何改變和添加，包括有關特定客戶授權方面的變化，都應該雙份提交，并對先前的申報資料有充分的引用。注意：DMF認證并非一勞永逸，企業(yè)需要保持文件的及時更新，尤其是在產品或生產工藝發(fā)生變化時08相關內容相關內容U.S.FoodandDrugAdministration()美國食品和藥物管理局()ListofDrugMasterFiles(DMFs)|F