可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案Yung-JueBang首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院首爾,韓國(guó)LD/LD14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA,KGCAGuideline淋巴結(jié)清掃;D2vs.D1MRC-ST01研究Dutch研究D2D15年生存率47%45%5年生存率35%33%CuschieriA,etal.Lancet1996;347:995-9;BJC1999;79:1522-30BonenkampJJ,etal.NEJM1999;340:908-14,HartgrinkHH,etal.JCO2004;22:2069-77歐洲的臨床試驗(yàn):D2vs.D1歐洲的臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題D2根治術(shù)后過(guò)高的手術(shù)相關(guān)死亡率MRCtrial;13%vs.6.5%Dutchtrial;10%vs.4%依從性和混雜因素極慢的入組速度MRCtrial;400例患者來(lái)自32個(gè)中心，入組時(shí)間超過(guò)7年Dutchtrial;711例患者來(lái)自80個(gè)中心，入組時(shí)間超過(guò)4年Cumulativeincidence(%)YearsafterrandomizationnD138023117414913210847D233119115813812511070

SongunIetal.LancetOncol2010Dutch試驗(yàn)15年隨訪(fǎng):胃癌相關(guān)死亡率WuCWetal.LancetOncol2006;7:309-15總生存5年生存率;59.5%vs53.6%P=0.041復(fù)發(fā)5年復(fù)發(fā)率;40.3%vs50.6%P=0.197N=221臺(tái)灣的臨床試驗(yàn);D3vs.D1現(xiàn)在,D2切除術(shù)是：歐洲和美國(guó)的推薦術(shù)式NCCN2011指南描述“在具有足夠手術(shù)技巧和術(shù)后護(hù)理?xiàng)l件的腫瘤中心，D2切除應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范”O(jiān)kinesAetal.AnnOncol2010,AllumWHetal.Gut2011,NCCN2011.可切除胃癌的輔助治療術(shù)后放療/化放療圍手術(shù)期化療術(shù)后輔助化療5-FU/LV化放療

(45Gy)(n=281)120化放療單純手術(shù)24489672死亡風(fēng)險(xiǎn)比:1.35;

95%置信區(qū)間:1.09–1.66;p=0.005中位生存:27vs36個(gè)月中位無(wú)病生存時(shí)間:19vs27個(gè)月高選擇人群

(都是

R0切除且術(shù)后恢復(fù)良好)只有64%完成治療顯著治療相關(guān)毒性毒性相關(guān)死亡:1%3/4級(jí)

不良事件:73%R可切除

Ib–IV期

(M0)胃或食管胃交界腺癌n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)觀(guān)察

(n=275)1.00.80.60.40.20.0預(yù)期可能性入組后月數(shù)0.0總生存0MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30術(shù)后化放療:

SWOG9008/Intergroup0116臨床試驗(yàn)2736局部復(fù)發(fā)SRTSS1SXELOXMacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001,SasakoMetal.ESMO2010,BangYJetal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征RANDOMIZED2切除的胃癌IB~IV

M0(n=458)分層因素:1)分期2)手術(shù)

(STGvsTG)卡培他濱

1650mg/m2/d

+放療

45Gy*5周XP組順鉑

60mg/m2+卡培他濱

2000mg/m2/d

x6療程XP/RT/XP組XPx2療程XPx2療程LeeJetal.JClinOncol2012;30:268-73主要終點(diǎn):3年無(wú)病生存率ARTIST臨床試驗(yàn):研究設(shè)計(jì)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征所有病人淋巴結(jié)陽(yáng)性L(fǎng)eeJetal.JClinOncol2012;30:268-73ARTIST臨床試驗(yàn):無(wú)病生存率卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征可切除的胃、食管胃結(jié)合部或低位食管腺癌

(n=503)術(shù)前

ECFx3手術(shù)切除術(shù)后ECFx3手術(shù)切除

R圍手術(shù)期化療單純手術(shù)72012243648601.00.80.60.40.20.02024總生存死亡風(fēng)險(xiǎn)比:0.75;

95%置信區(qū)間:0.60–0.93;p=0.009中位生存:24mvs20m5年生存:36vs23%ECF有13%總生存獲益圍手術(shù)期化療耐受良好

(5%因?yàn)槎拘詻](méi)有完成圍手術(shù)期治療)沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥預(yù)期可能性月數(shù)CunninghamDetal.NewEnglJMed2006;355:11-20圍手術(shù)期化療:

MRCMAGIC臨床試驗(yàn)MRCMAGIC臨床試驗(yàn)的問(wèn)題極慢的入組速度503/

74中心/8年

(<2/中心/年)包括食管癌較差的手術(shù)

(對(duì)照組)單純手術(shù)組較差的生存5年生存率僅23%,中位生存期為20個(gè)月局部復(fù)發(fā)率44%S-180mg/m2/天

x28天

q6wx12個(gè)月

(n=529)R觀(guān)察組

(n=530)根治性切除術(shù)的II–III期胃癌;所有病例D2以上切除

(n=1059)

主要終點(diǎn):總生存分期

&研究中心分層Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20輔助化療:ACTS-GC臨床試驗(yàn)隨機(jī)后年數(shù)Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,SasakoMetal.JClinOncol2011;29:4387-935年總生存S-1 71.7%單純手術(shù)61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100總生存

(%)5年無(wú)復(fù)發(fā)生存S-1 65.4%單純手術(shù)

53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345隨機(jī)后年數(shù)050100無(wú)復(fù)發(fā)生存

(%)總生存無(wú)復(fù)發(fā)生存ACTS-GC臨床試驗(yàn):結(jié)果手術(shù)

(D2)切除

II,IIIA,或IIIB

期胃癌,

6周之內(nèi)隨機(jī)之前無(wú)免疫治療、化療或放療(n=1,035)卡培他濱:1,000mg/m2bid,d1–14,q3w奧沙利鉑:130mg/m2,d1,q3w隨機(jī)1:1?

n=520n=515?用分期和國(guó)家來(lái)分層

，年齡、性別、淋巴結(jié)狀態(tài)作為協(xié)變量?胃癌計(jì)劃:3年無(wú)病生存和

5年總生存強(qiáng)烈相關(guān),

Burzykowskietal.ASCO2009CLASSIC研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):3年無(wú)病生存?次要終點(diǎn):總生存和安全性8療程

XELOX(6個(gè)月)觀(guān)察:無(wú)輔助治療Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征局部晚期疾病0.40.60.801.01.21.4PS0–1PS2年齡

<60歲年齡

>60歲轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)比希羅達(dá)更好5-FU更好總體療效風(fēng)險(xiǎn)比:0.87(95%置信區(qū)間:0.77–0.98)p=0.02Okines,etal.AnnOncol2009*REAL-2andML17032trials晚期胃癌薈萃分析:希羅達(dá)vs5-FU

總生存優(yōu)勢(shì)晚期胃癌薈萃分析:奧沙利鉑

vs順鉑生存優(yōu)勢(shì)Montagnani,etal.GastricCancer2011OUTCOME0.300PoppyAl-BatranCunninghamZ-test=2.08,p=0.04風(fēng)險(xiǎn)比研究Q-test=2.85,p=0.24;Iz=30%總生存100%7%19%74%0.88(0.78–0.99)0.65(0.39–0.95)0.90(0.66–1.22)0.91(0.80–1.10)權(quán)重

風(fēng)險(xiǎn)比

(95%置信區(qū)間)相關(guān)系數(shù)=0.976[95%CI,0.96-0.99]GASTRICGroup.WCGC2011GASTRIC:總生存和無(wú)病生存的K-M曲線(xiàn)Arm5YSRHROS化療組82%0.86對(duì)照組78%DFS化療組81%0.85對(duì)照組75%GASTRIC:試驗(yàn)水平的替代性（相關(guān)性）R2=0.989[95%CI,0.95-1.00]GASTRICGroup.WCGC2011納入標(biāo)準(zhǔn)男性或女性,年齡≥18歲KPS

≥70分組織學(xué)確診胃癌:AJCC/UICC分期II(T2N1,T1N2,T3N0)IIIA(T3N1,T2N2,T4N0)orIIIB(T3N2)進(jìn)行根治性D2切除的患者，沒(méi)有肉眼或者鏡下殘留病灶，術(shù)后6周進(jìn)行隨機(jī)簽署知情同意書(shū)*SixtheditionoftheAJCC/UICCcancerstagingmanual(2003–2010)Bang,etal.Lancet2012主要排除標(biāo)準(zhǔn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)治療胃癌前接受過(guò)化療、放療或免疫治療研究開(kāi)始前4周內(nèi)有過(guò)大手術(shù),或沒(méi)有從手術(shù)中完全恢復(fù)過(guò)去5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史分級(jí)≥1的外周神經(jīng)病變中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值

<1.5x109/L具有預(yù)期之外的氟尿嘧啶嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)/已知二氫嘧啶脫氫酶缺乏病史Bang,etal.Lancet2012統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)無(wú)效假設(shè):用

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸來(lái)測(cè)試，用國(guó)家和疾病分期來(lái)分層預(yù)期XELOX輔助化療可以將3年無(wú)病生存率從56.2%提高到65%(風(fēng)險(xiǎn)比0.75)為了在5%顯著性水平提供80%檢驗(yàn)效能,需要每組512個(gè)患者來(lái)觀(guān)察385例無(wú)病生存事件在257例事件后進(jìn)行中期分析

(66.7%)因?yàn)榫哂懈叨蕊@著性和臨床意義的結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)建議全面評(píng)估和報(bào)告結(jié)果Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征病例特征單純觀(guān)察(n=515)XELOX(n=520)中位年齡,

歲

(范圍)57(20–87)56(23–79)男性,n(%)358(70)373(72)中位KPS(%)9090手術(shù)后中位持續(xù)時(shí)間,月

(范圍)1.12(0.7–2.0)1.12(0.4–1.8)ITTpopulation,allpatientswereAsianBang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征基線(xiàn)特征單純觀(guān)察

(n=515)XELOX

(n=520)AJCC/UICC*分期,n(%)IBIIIIIAIIIBIV0(0)261(51)184(36)69(13)1(<1)1(<1)253(49)193(37)73(14)0(0)腫瘤部位,n(%)胃竇

(下1/3)胃體

(中

1/3)234(45)172(33)237(46)166(32)淋巴結(jié)檢測(cè),中位

(范圍)42(9–101)43(10–127)淋巴結(jié)狀態(tài),n(%)N0N1N256(11)308(60)151(29)47(9)313(60)160(31)意向性人群,腫瘤主要位于胃竇

(下

1/3)和胃體

(中

1/3)*AJCC/UICC第6版Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征XELOX安全人群

(n=496)XELOX組不良反應(yīng)安全性參數(shù)

(%)所有分級(jí)3/4級(jí)腹瀉482惡心668嘔吐397口腔炎12<1手足綜合癥191外周神經(jīng)毒性663中性粒細(xì)胞減少6022血小板減少268心臟毒性2<1Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征復(fù)發(fā)觀(guān)察

(n=515)XELOX

(n=520)復(fù)發(fā)患者,n(%)155(30.1)96(18.5)復(fù)發(fā)部位

(n)

局部區(qū)域

腹膜

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移445678214749意向性人群,基于復(fù)發(fā)患者數(shù)量的百分比,患者可能有多于1處復(fù)發(fā)部位Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征主要終點(diǎn):3年無(wú)病生存

(意向性人群)的中期分析中位隨訪(fǎng)34.3個(gè)月

(范圍

16–51)預(yù)期無(wú)病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56(95%CI0.44–0.72)p<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 515 442 415 388 353 332 289 255 211 188 148 120 58 25 22 20 6 0 520 462 442 425 409 379 332 295 246 218 166 147 73 31 30 25 10 0時(shí)間

(月)單純觀(guān)察

XELOXNXELOX(n=520)單純觀(guān)察

(n=515)Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征3年無(wú)病生存的分層分析分類(lèi)亞組風(fēng)險(xiǎn)比

(95%置信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年齡

(歲)性別女性男性淋巴結(jié)狀態(tài)N0N1N21,0355153771457662693047311036213110.580.550.570.570.620.480.830.490.900.620.45Bang,etal.Lancet2012卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征II期患者的3年無(wú)病生存(意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存 261 233 224 213 197 187 167 148 124 113 87 68 39 17 16 14 4 0 251 229 221 217 211 198 176 157 133 120 93 82 37 17 17 13 5 0時(shí)間

(月)單純觀(guān)察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2085%71%HR=0.55(95%CI0.36–0.84)p=0.0048XELOX(n=251)單純觀(guān)察

(n=261)Bang,etal.Lancet2012中位隨訪(fǎng)34.3個(gè)月

(范圍

16–51)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征IIIa期患者的3年無(wú)病生存(意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存 184 154 140 130 121 112 99 87 70 62 51 45 16 5 3 3 1 0 193 166 158 154 149 142 123 110 89 77 60 52 28 11 10 9 3 0時(shí)間

(月)單純觀(guān)察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2066%51%HR=0.57(95%CI0.39–0.82)p=0.0022XELOX(n=193)單純觀(guān)察

(n=184)Bang,etal.Lancet2012中位隨訪(fǎng)34.3個(gè)月

(范圍

16–51)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征IIIb期患者的3年無(wú)病生存(意向性人群)預(yù)期無(wú)病生存 70 55 51 45 35 33 23 20 17 13 10 7 3 3 3 3 1 0 73 67 60 54 49 39 33 28 24 21 13 13 8 3 3 3 2 0時(shí)間(月)單純觀(guān)察

XELOXNHR=0.57(95%CI0.35–0.95)p=0.029 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2061%33%XELOX(n=73)單純觀(guān)察

(n=70)Bang,etal.Lancet2012中位隨訪(fǎng)34.3個(gè)月

(范圍

16–51)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征總生存(意向性人群)中期分析OSestimate1.00.80.60.40.20 515 473 460 453 443 424 380 338 288 238 204 156 112 43 34 31 12 0 520 481 468 461 451 425 396 352 306 255 217 169 120 39 36 33 16 0Time(months)單純觀(guān)察

XELOXNHR=0.72(95%CI0.52–1.00)p=0.0493 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 5183%78%XELOX(n=520)單純觀(guān)察

(n=515)HR=0.72(95%CI0.52–1.00)p=0.0493Bang,etal.Lancet2012中位隨訪(fǎng)34.3個(gè)月

(范圍

16–51)卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征小結(jié)D2切除術(shù)后輔助性XELOX化療與單純觀(guān)察對(duì)比，顯著的提高了3年無(wú)病生存在所有疾病分期都觀(guān)察到XELOX的獲益胃癌XELOX輔助化療的安全性與已知的XELOX安全性概況相一致,沒(méi)有新的或預(yù)期之外的不良反應(yīng)需要更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)來(lái)決定XELOX輔助化療對(duì)總生存的影響卡培他濱尚未獲得早期胃癌適應(yīng)征輔助化療:薈萃分析TheGASTRICGroup,JAMA2010

5年總生存手術(shù)

49.6%任何化療

55.3%5.7%1.0預(yù)期總生存0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8Log-rankp<0.001任何化療單純手術(shù)隨機(jī)開(kāi)始后時(shí)間

(年)ACTS-GC臨床試驗(yàn)

vs.CLASSIC臨床試驗(yàn)

依從性:S-1時(shí)間依從性

(n=517)3個(gè)月87.4%6個(gè)月77.9%9個(gè)月70.8%12個(gè)月65.8%中止的原因

患者退出

(不良反應(yīng)等) 71個(gè)患者

醫(yī)生的決定

(不良反應(yīng)或并發(fā)癥) 72個(gè)患者

復(fù)發(fā)或新發(fā)胃癌

27個(gè)患者Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20TNM分期

(%)ACTS-GCCLASSIC分期對(duì)照S1對(duì)照XELOXIB0.2000.2II50535149IIIA32303637IIIB10111314IV870.20Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,Bangetal.Lancet2012S-1 單純手術(shù)

HR=0.62[0.50-0.77]p<0.0001012345無(wú)復(fù)發(fā)生存

(%)(年)050100預(yù)期無(wú)病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56(95%CI0.44–0.72)p<0.0001(月)XELOX(n=520)單純觀(guān)察

(n=515)03691215182124273033363942454851ACTS-GCCLASSIC72.2%59.6%Sakuramotoetal.NEnglJ