關于細胞生物學糖尿病病例：1、患者姓名：吳祖春，男，67歲。因“多飲、多食多尿伴消瘦二十年”入院。2、病史要點：患者于二十年前無明顯誘因下出現(xiàn)多飲、多食多尿，伴有消瘦，每日飲水量明顯增多，飯量大增，夜尿頻多，平均10次/每晚左右，當時無排尿困難，無尿路刺激癥狀，體重由90公斤漸降至70公斤，現(xiàn)約50公斤，查血糖偏高，診斷糖尿病，曾服消褐丸治療，未監(jiān)測血糖，控制情況不詳，三天前在我院留觀，昨測空腹血糖11.51mmol/l，總蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l，Crea259umol/l,CHO7.88mmol/l,隨機血糖30mmol/l以上，改用胰島素降血糖，患者夜眠差，情緒激動，大聲喊叫，建議家屬住院監(jiān)控血糖，調整用藥?；颊邿o胸悶、心悸，無頭暈、頭痛，無乏力、倦怠，胃鈉無減退。第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3、既往史：患者平素體質一般，有高血壓史20余年，未規(guī)律服藥治療，結腸癌手術史三年，四月前腦梗塞及股骨頸骨折史，遺留口齒含糊及左下肢畸形，否認藥物過敏史，無急慢性傳染病史。4查體：T37℃，P80次/分，BP175/80mmHg,神志清，精神可，消瘦貌，查體合作，對答切題，淺淋巴結無腫大，鞏膜無黃染，瞳孔等大，光反射存在，心率齊78次/分，兩肺呼吸音尚清，未聞啰音，腹無壓痛，下腹正中見10cm手術疤痕，肝脾肋下未及，腎區(qū)無叩壓擊痛，腸鳴音不活躍。四肢肌力5級，四肢肌張力正常。雙下肢無水腫，病理征未引出。5輔助檢查：尿常規(guī)：微渾濁、葡萄糖4+、蛋白3+?？崭寡?1.51mmol/l,總蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l,Crea259umol/l,CHO7.88mmol/l，隨機血糖30mmol/l以上二、診斷：2型糖尿病第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天糖尿病(diabetesmellitus，DM)定義

糖尿病是一組以血漿葡萄糖（簡稱血糖）水平升高為特征的代謝性疾病群。引起血糖升高的病理生理機制是胰島素分泌缺陷及（或）胰島素作用缺陷。血糖明顯升高時可出現(xiàn)多尿、多飲、體重減輕，有時尚可伴多食及視物模糊。糖尿病可危及生命的急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲綜合征。糖尿病患者長期血糖升高可致器官組織損害，引起臟器功能障礙以致功能衰竭。在這些慢性并發(fā)癥中，視網(wǎng)膜病變可導致視力喪失；腎病變可導致腎功能衰竭；周圍神經(jīng)病變可導致下肢潰瘍、壞疽、截肢和關節(jié)病變的危險；自主神經(jīng)病變可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀與性功能障礙；周圍血管及心腦血管合并癥明顯增加，并常合并有高血壓、脂代謝異常。如不進行積極防治，將降低糖尿病患者的生活質量，壽命縮短，病死率增高。。第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天關于2型糖尿病知識點2型糖尿病：以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗（WHO1999標準）。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內的胰島素可能處于一種相對缺乏的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^某些口服藥物刺激體內胰島素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那樣進行胰島素治療?？傊?，2型糖尿病治療的短期目標是控制血糖，長期目標是預防相關并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。其基礎治療方案主要由運動和飲食構成，但是藥物治療和血糖監(jiān)測往往也非常關鍵第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天【案例討論問題】：

1.請分析診斷依據(jù)；

2.糖尿病以高血糖為基本癥狀，請分析機體血糖調節(jié)的生理學機制、涉及器官的解剖學結構；

3.請分析調節(jié)機體血糖的細胞因子的分子結構、細胞內合成、分泌過程；

4.請分析機體刺激血糖調節(jié)細胞因子分泌的細胞學機制；

5.請分析血糖調節(jié)細胞因子的細胞學作用機制（信號轉導過程）；

6.請分析糖尿病的發(fā)病機制；

7.請分析與2型糖尿病有關的遺傳因素。第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天1.診斷依據(jù)分析病人數(shù)據(jù)正常值空腹血糖11.51mmol/l3.0～6.0mmol/l總蛋白54.2mmol/l60～80mg/dl白蛋白30.3mmol/l35～55mg/dlBUN15mmol/l9～20mg/dlCrea0.259mmol/l0.5～1.1mg/dlCHO7.88mmol/l3.365.78mmol/l隨機血糖30mmol/l以上<=11.1mmol/l

第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.血糖調節(jié)的生理學機制

血糖平衡的調節(jié)主要建立在反饋調節(jié)和激素之間的拮抗作用上。人體內血糖含量升高時，刺激胰島B細胞，促進它分泌胰島素，同時作用于胰島A細胞，使之減少胰高血糖素的分泌。當胰島素隨血液運輸?shù)礁魏图∪獾绕鞴倩蚪M織時，能促進細胞對葡萄糖的攝取和利用，還可促進肝細胞和肌肉細胞將葡萄糖合成為糖原儲存起來，從而使血糖含量下降。當血糖含量降低到一定程度時，就會抑制胰島素的分泌，增加胰高血糖素的分泌，從而促進肝糖原的分解，形成較多的葡萄糖，使血糖含量升高?？梢娨葝u素和胰高血糖素可調節(jié)血糖含量，血糖含量變化反過來影響胰島素和胰高血糖素的分泌，這就是反饋調節(jié)。胰島素可以降血糖，胰高血糖素可以升血糖，不同激素對某一生理效應發(fā)揮相反的作用，這就是拮抗作用。第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

器官的解剖學結構第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3.胰島素的分子結構胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。含有16種51個氨基酸，是一種小分子蛋白質，分子量為5700，有A和B兩條多肽鏈，A、B鏈間有兩個二硫鍵相連。A鏈有21個氨基酸殘基，內部還有一個二硫鍵，連接第6與第11個氨基酸殘基；B鏈有30個氨基酸殘基。最初，胰島素由動物胰腺中提取。不同種屬動物（人、豬和牛等）胰島素成分有異，但功能大體相同，只在胰島素結構上的差異使得其在生理效應和藥物動力學上稍有不同。胰島素參與調節(jié)糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。其分子量為5808道爾頓。第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素的合成、分泌過程

胰島素的生物合成和分泌胰島素基因位于11P15．5，含3個外顯子和2個內含子。生物合成先轉錄成446bp的mRNA，編碼前胰島素原的肽鏈。然后按此mRNA為模板，翻譯合成整個肽鏈。

首先合成含疏水氨基酸殘基的信號肽。新合成的信號肽及mRNA--核糖體復合物與內質網(wǎng)內游離的信號肽識別顆粒(signalrecognitionparticle)桕結合．再被位于粗面內質網(wǎng)膜上的信號肽識別蛋白的受體，也稱錨泊蛋白(dockingprotein)所識別，使核糖體附著于膜上，并使信號肽與膜上的信號順序受體(signsequencereceptor)相互作用，并引導信號肽穿過粗面內質網(wǎng)膜。信號肽識別蛋白具有GTP水解酶活性．使信號肽與質膜上的信號順序受體結合后即水解而與核糖體復合物分離。信號肽在引導肽鏈穿過粗面內質剛時或其后數(shù)秒內即被信號肽酶切除．肽鏈繼續(xù)延伸直至終止信號出現(xiàn)．完成胰島素原的合成。胰島素原肽鏈合成完畢后，分子折疊．形成特定構型，由蛋白巰基還原酶催化形成二硫鍵．并被轉移至高爾基器進一步加工。成熟的β顆粒向細胞膜附近的微小管移動，排列依附在微小管旁。β細胞受到刺激后，微小管收縮使β顆粒向細胞表面移動，β顆粒膜與細胞膜融合，膜在融合點破裂．經(jīng)胞吐作用將細胞膜內胰島素結晶釋放到細胞間隙，剩余的顆粒膜插入細胞質膜，其蛋白質成為質膜的一部分。在此過程中，細胞漿中的Ca2+增加微小管的活動，加速β顆粒的移動，促進胰島素分泌。

第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天信號肽假說：信號肽與SRP結合→肽鏈延伸終止→SRP與受體結合→SRP脫離信號肽→肽鏈在內質網(wǎng)上繼續(xù)合成，并同時通過移位子進入內質網(wǎng)腔→信號肽切除→肽鏈延伸至終止→翻譯體系解散。信號識別顆粒（signalrecognitionpartical,SRP）第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天機體刺激血糖調節(jié)細胞因子分泌的細胞學機制

1、血糖濃度升高——血管壁等處的化學感受器興奮～傳入神經(jīng)～下丘腦中調節(jié)血糖平衡的某一區(qū)域～傳出神經(jīng)～胰島B細胞分泌胰島素～肝臟，骨胳肌脂肪組織等處的體細胞～血糖濃度降低。

2、血糖濃度過低——血管壁等處的化學感受器興奮～傳入神經(jīng)～下丘腦中調節(jié)血糖平衡的某一區(qū)域～傳出神經(jīng)～胰島A細胞分泌胰高血糖素，腎上腺髓質分泌腎上腺素～肝臟等處的體細胞～血糖濃度升高第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天5.

血糖調節(jié)細胞因子的細胞學作用機制

胰島素信號轉導途徑

胰島素(包括IGFI、IGFII)信號所激發(fā)的信號傳遞途徑主要有二:1、Ras．MAP激酶途徑2、PI3一激酶途徑第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素信號轉導途徑2．1當胰島素或IGF與胰島素受體結合后，引起受體自身磷酸化，從而使其酪氨酸蛋白激酶活化，后者立即使胞質內IRS一1及Shc的酪氨酸磷酸化，形成的磷酸酪氨酸殘基為含SH2的Grb2結合。Grb2由1個SH2及2個SH3結構域組成，后者又可與Sos結合并使之活化，激活的Sos即可與質膜上的Ras相結合。Sos具有鳥苷酸交換蛋白(GEF)的作用，可使Ras結合的GDP脫落而結合GTP，使之活化。Ras的下游信息傳遞是一系列蛋白激酶的級聯(lián)傳遞和放大過程。活化的Ras-GTP可與一個絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的N端結合并使之活化，活化Raf-1的C端再與另一個酪氨酸／蘇氨酸蛋白激酶MEK(MAP及ERKkinase)相結合，并使之激活。第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸蛋白激酶受體（TPKreceptor）結構：是由1條多肽鏈構成的跨膜糖蛋白N端位于質膜外，是配體的結合部位，跨膜區(qū)域近膜結構域酪氨酸蛋白激酶結構域C端位于胞質內使底物磷酸化，與細胞的增殖、分化、癌變有關。配體受體結合受體蛋白質構象改變（存在自身磷酸化位點，調節(jié)酪氨酸激酶活性）配體:胰島素(insulin)表皮生長因子(EGF)血小板衍生生長因子(PDGF)神經(jīng)生長因子(NGF)成纖維細胞生長因子(FGF)血管內皮生長因子(VEGF)功能：第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸蛋白激酶途徑1、特征：信號分子（配體）胰島素、多種生長因子及原癌基因（kit、fins）通過TPK-Ras-MAPK途徑發(fā)揮作用。圖2-5-68酪氨酸蛋白激酶途徑TPK:酪氨酸蛋白激酶Ras:原癌基因MAPK:有絲分裂原激活蛋白酶激酶CRB2：銜接蛋白，2、信號轉導機制信息物質+受體復合物CRB2可與SOS結合，募集SOS到細胞膜SOS激活膜結合蛋白Ras激活Raf蛋白激活MAPKK激活MAPK激活轉錄因子調節(jié)基因轉錄核內細胞質使胞質底物蛋白磷酸化調節(jié)代謝細胞外信息物質+TPK活性受體TPK在細胞生長、分化中起重要作用。第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素信號轉導途徑2．2RasMAPK信號轉導途徑Ras是分子量為21kDa的錨定在細胞膜上的三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白,在細胞生長信號的傳遞中起著關鍵性的作用。當Ras與GTP結合時為有活性狀態(tài),參與信號轉導,若與二磷酸鳥苷(GDP)結合時則處于無活性狀態(tài),信號傳遞中止。以上數(shù)據(jù)來源長春中醫(yī)藥大學學報第24卷第3期2008年6月第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天6.糖尿病發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制可歸納為不同病因導致胰島β細胞分泌缺陷及（或）周圍組織胰島素作用不足。胰島素分泌缺陷可由于胰島β細胞組織內興奮胰島素分泌及合成的信號在傳遞過程中的功能缺陷，亦可由于自身免疫、感染、化學毒物等因素導致胰島β細胞破壞，數(shù)量減少。胰島素作用不足可由于周圍組織中復雜的胰島素作用信號傳遞通道中的任何缺陷引起。胰島素分泌及作用不足的后果是糖、脂肪及蛋白質等物質代謝紊亂。依賴胰島素的周圍組織（肌肉、肝及脂肪組織）的糖利用障礙以及肝糖原異生增加導致血糖升高、脂肪組織的脂肪酸氧化分解增加、肝酮體形成增加及合成甘油三酯增加；肌肉蛋白質分解速率超過合成速率以致負氮平衡。這些代謝紊亂是糖尿病及其并發(fā)癥、伴發(fā)病發(fā)生的病理生理基礎。第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天糖尿病與細胞信號轉導胰島素受體屬于TPK（酪氨酸蛋白激酶）家族，糖尿病的信號轉導障礙主要是指胰島素受體異常。主要有如下三種類型：（1）遺傳性胰島素受體異常（2）自身免疫性胰島素受體異常（血液存在抗胰島素受體的抗體）（3）繼發(fā)性胰島素受體異常受體數(shù)量減少受體與配體的親和力降低受體的TPK活性降低糖尿病胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥。胰島素受體繼發(fā)性下調，最終使β-細胞逐漸衰竭，血漿胰島素水平下降第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.2型糖尿病的遺傳因素

T2DM也是復雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果，目前對T2DM的病因仍然認識不足，T2DM可能是一種異質性情況。

1．遺傳因素與環(huán)境因素T2DM是由多個基因及環(huán)境因素綜合引起的復雜病，其遺傳特點為：①參與發(fā)病的基因很多，分別影響糖代謝有關過程中的某個中間環(huán)節(jié)，而對血糖值無直接影響；②每個基因參與發(fā)病的程度不等，大多數(shù)為次效基因，可能有個別為主效基因；③每個基因只是賦予個體某種程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因異常的總效應形成遺傳易感性。第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。1型糖尿病

1型糖尿病是由免疫介導的胰島B細胞選擇性破壞所致。淋巴因子和自由基亦招致CIM4T淋巴細胞趨向損害部位并活化之，同時巨噬細胞亦提呈病毒抗原或受損B細胞的自身抗原予CD4淋巴細胞，活化的CD4細胞進一步活化B淋巴細胞產(chǎn)生抗病毒抗體和抗B細胞的自身抗體，促進B細胞的破壞。在1型糖尿病發(fā)病前及其病程中，體內可檢測多種針對B細胞的自身抗體，如胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)和胰島素瘤相關蛋白抗體等。

第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病大量研究已顯示，人體在高血糖和高游離脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,進而啟動氧化應激。氧化應激信號通路的激活會導致胰島素抵抗（IR）、胰島素分泌受損和糖尿病血管病變。由此可見，氧化應激不僅參與了2型糖尿病的發(fā)病過程，也構成糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)病機制。氧化應激與糖尿病相互促進,形成一個難以打破的怪圈。胰島素抵抗可以先于糖尿病發(fā)生,在其作用下，疾病早期胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量。當胰島素抵抗增強、胰島素代償性分泌減少或二者共同出現(xiàn)時，疾病逐漸向糖耐量減退和糖尿病進展，血糖開始升高。高血糖和高FFA共同導致ROS大量生成和氧化應激，也激活應激敏感信號途徑，從而又加重胰島素抵抗，臨床上表現(xiàn)為糖尿病持