關(guān)于普通免疫學(xué)細(xì)胞B細(xì)胞的發(fā)源地?第2頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

骨髓是B細(xì)胞的發(fā)源地，同時(shí)也是哺乳動(dòng)物B細(xì)胞分化成熟的中樞免疫器官。第3頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育成熟第4頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在骨髓內(nèi)環(huán)境的作用下，按既定遺傳順序，從骨髓干細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞，最終分化為成熟B細(xì)胞。第5頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達(dá)等過(guò)程.B淋巴細(xì)胞在骨髓中發(fā)生的那些事第6頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過(guò)程

第7頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天重大事件第8頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

成熟的B細(xì)胞能識(shí)別抗原，介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，具有合成、分泌抗體的潛能。第9頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)生什么重大事件？第10頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過(guò)程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)行陰性選擇。在骨髓中發(fā)生的一件驚心動(dòng)魄的事甄別是否具有區(qū)分?jǐn)澄业哪芰δ敲词裁词荁細(xì)胞的陰性選擇?也是一件生死存亡的事第11頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

前B細(xì)胞在骨髓中分化為未成熟B細(xì)胞后，表面表達(dá)mlgM，此時(shí)能識(shí)別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生相互作用，產(chǎn)生負(fù)信號(hào)，誘使未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。其生物學(xué)意義類似于T細(xì)胞的陰性選擇，引發(fā)自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。陰性選擇第12頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第13頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞表面的主要膜分子及其作用第14頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天仔細(xì)觀察BCR的特點(diǎn)也稱CD79a、CD79b第15頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天BCR胞槳段只有3個(gè)氨基酸而Ig

和Ig胞槳段較長(zhǎng)，具有ITAM結(jié)構(gòu)，能向胞內(nèi)傳遞活化信號(hào)。第16頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天未成熟B細(xì)胞僅表達(dá)mIgM；成熟B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM+mIgD；漿細(xì)胞膜不表達(dá)mIg；記憶B細(xì)胞不表達(dá)mIgD。

BCR可直接識(shí)別抗原，而無(wú)須APC處理和遞呈。Ig

/Ig

（CD79a和CD79b)：胞漿區(qū)含有ITAM。功能：轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR與抗原特異性結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)。BCR(Bcellreceptor)：B細(xì)胞抗原受體，為mIgM，是B細(xì)胞的特征性標(biāo)志。功能：特異性結(jié)合抗原。B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物(BCR-Igα/Igβ)第17頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天BCR-Ig

/Ig

復(fù)合物第18頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天CD19/CD21/CD81非共價(jià)相聯(lián)，通過(guò)CD21與C3d結(jié)合，發(fā)揮Ｂ細(xì)胞共受體的作用:增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性。CD21----即CR2，為C3d受體CD21----也是EB病毒受體CD19----胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號(hào)B細(xì)胞共受體(輔助受體)第19頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

補(bǔ)體系統(tǒng)活化(iC3b可裂解為C3c、C3f、C3dg=C3d+C3g)->C3d片段->與Ag結(jié)合->同CD21和BCR結(jié)合->協(xié)同受體與BCR交叉連接->增強(qiáng)BCR識(shí)別抗原產(chǎn)生的信號(hào)。第20頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天協(xié)同刺激分子

（1）CD40主要表達(dá)在B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等APC表面，與活化T細(xì)胞表面CD40L結(jié)合，為B細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào))。第22頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

協(xié)同刺激分子

（2）CD80和CD86(B7-1和B7-2，即B7)表達(dá)在活化B細(xì)胞和其他APC表面。與CD28結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)。與CTLA-4結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化。第23頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B1細(xì)胞（CD5+B細(xì)胞）非特異性B細(xì)胞，參與固有免疫。主要分布于腹膜腔、胸膜腔和腸道固有層，主要介導(dǎo)對(duì)TI-Ag的應(yīng)答，具有多反應(yīng)性特點(diǎn)，主要產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體。B細(xì)胞亞群第25頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B2細(xì)胞(CD5-B細(xì)胞)特異性B細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫。能特異性識(shí)別抗原(單特異性)，介導(dǎo)對(duì)TD-Ag的應(yīng)答，可產(chǎn)生以IgG為主的各類抗體。B細(xì)胞亞群第26頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B1細(xì)胞B2細(xì)胞占B細(xì)胞比例5-10%90%自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高(天然)低特異性多反應(yīng)性單特異性第27頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第28頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天原初B細(xì)胞：離開(kāi)骨髓時(shí)、表達(dá)膜結(jié)合IgM和IgD分子的成熟B細(xì)胞特點(diǎn)：從來(lái)沒(méi)有遇到它們的同源抗原有允許它們?cè)L問(wèn)所有二級(jí)淋巴器官的通行證第29頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞完成在骨髓中的分化和成熟，并離開(kāi)骨髓，出國(guó)

(到達(dá)外周免疫器官非胸腺依賴區(qū))。正常的出國(guó)途徑第30頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

部分未成熟B細(xì)胞(mlgM+B細(xì)胞)可離開(kāi)(逃離)骨髓到達(dá)外周免疫器官，在外周繼續(xù)分化、成熟；也可在外周經(jīng)歷B細(xì)胞的陰性選擇。非正常的出國(guó)途徑第31頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B淋巴細(xì)胞出國(guó)是定居享受還是繼續(xù)深造?第32頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B淋巴細(xì)胞出國(guó)后

(在外周淋巴器官)干的那些事

第33頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天在外周淋巴器官做了那些對(duì)B細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要的事？5第34頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一件大事是什么？活化（免疫應(yīng)答）第35頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞的活化(B細(xì)胞的出國(guó)深造)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答?第36頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天體液免疫應(yīng)答過(guò)程：抗原與具有特異性抗原受體的B細(xì)胞結(jié)合，促使其活化、增殖、分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性的抗體。分化分泌第37頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗原的種類根據(jù)產(chǎn)生抗體時(shí)需否Th細(xì)胞參與分類胸腺依賴抗原

thymusdependentantigen,TD-Ag胸腺非依賴抗原

thymusindependentantigen,TI-Ag第38頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺依賴抗原

(thymusdependentantigen,TD-Ag)大多數(shù)天然抗原(如細(xì)胞、病毒及各種蛋白質(zhì))。TD抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)依賴于T細(xì)胞的幫助。第39頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天誘導(dǎo)產(chǎn)生不同種類抗體為。TD-Ag一般引起體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，能引起和回憶應(yīng)答。第40頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天胸腺非依賴抗原

(thymusindependentantigen,TI-Ag)能直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，無(wú)需T細(xì)胞的幫助。第41頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天此類抗原只含有B細(xì)胞抗原決定基，只活化未成熟B細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體僅為IgM類。TI-Ag一般只引起體液免疫應(yīng)答，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答和回憶應(yīng)答。少數(shù)抗原：細(xì)菌脂多糖、莢膜多糖、脂類、聚合鞭毛素抗原第42頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么有兩種抗原？第43頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天在對(duì)不依賴T細(xì)胞的抗原反應(yīng)中，B細(xì)胞能夠直接追隨先天性免疫系統(tǒng)，不等Th細(xì)胞激活就進(jìn)入免疫陣地。最后的結(jié)果是在不依賴T細(xì)胞的情況下，對(duì)激活B細(xì)胞的入侵者迅速產(chǎn)生抗體反應(yīng)。但更重要的是：第44頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天如果所有B細(xì)胞的激活都需要T細(xì)胞的協(xié)助，那整個(gè)獲得性免疫就將完全集中于蛋白質(zhì)上，但事實(shí)并非如此，因?yàn)榇蠖鄶?shù)入侵者的表面具有人體細(xì)胞表面沒(méi)有的糖類和脂類分子，這些獨(dú)特的分子組成了被免疫系統(tǒng)識(shí)別的很好的靶點(diǎn)。通過(guò)允許一些抗原不需要T細(xì)胞的幫助而激活B細(xì)胞，它增加了針對(duì)抗原的獲得性免疫反應(yīng)的多樣性，不僅包括蛋白質(zhì)，而且包括糖類和脂類分子。少數(shù)抗原：細(xì)菌脂多糖、莢膜多糖、聚合鞭毛素抗原第45頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞對(duì)TD抗原的提呈第46頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞TD抗原提呈BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)；B細(xì)胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的抗原，并進(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞識(shí)別。BCR識(shí)別的抗原無(wú)需經(jīng)APC的加工和處理，也無(wú)MHC限制性。第47頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞對(duì)TD抗原的提呈哪種T細(xì)胞？第48頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天CD4+Th細(xì)胞，根據(jù)釋放細(xì)胞因子和功能的不同TH1：產(chǎn)生產(chǎn)生IL-2、IFN-γ,LT

介導(dǎo)細(xì)胞免疫(促進(jìn)Tc增值、分化、成熟，活化巨噬細(xì)胞(M)

TH2：產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-10，介導(dǎo)體液免疫(促進(jìn)B增值、分化、成熟)

TH3：分泌TGF-,發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)TH0：兼具TH1和TH2功能第49頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第50頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B細(xì)胞活化的第一信號(hào)：BCR特異性結(jié)合抗原啟動(dòng)第一信號(hào)，經(jīng)由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)，B細(xì)胞共受體加強(qiáng)信號(hào)的傳導(dǎo)；B細(xì)胞活化的第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào))CD40/CD40L（活化的Th細(xì)胞）第51頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第52頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天T、B細(xì)胞相互作用Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答①Th細(xì)胞提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)（CD40/CD40L）；②Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子協(xié)助B細(xì)胞分化(Th1IL-2、IFN-γ、Th2IL-4、5、6)B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞①B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)（抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物）②活化的B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)（B7/CD28）第53頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第54頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫突觸第55頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么活化初始T細(xì)胞需要同時(shí)給予兩種信號(hào)？

第一信號(hào)：保證活化的是特異性的

第二信號(hào)：第二信號(hào)只能由成熟的APC細(xì)胞（MatureDC）提供，不成熟的DC細(xì)胞因?yàn)椴槐磉_(dá)或低表達(dá)CD80和CD86，不能提供第二信號(hào)。這樣就保證了只在感染發(fā)生的時(shí)候活化的T細(xì)胞。第56頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第57頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天PTK(proteintyrosinekinase)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶,有非磷酸和磷酸化兩個(gè)狀態(tài)有很多種，可分為Src家族Lck、Fyn、Lyn、BlkSyk家族Zap-70、SykCsk家族Jak家族等第58頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑BCR交聯(lián)PLC-γ活化途徑MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化（NF-kB,NFAT,AP-1)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄PTK(SyK)被募集并活化Igα/Igβ胞質(zhì)區(qū)ITAM磷酸化（跨膜傳遞）活化蛋白質(zhì)酪氨酸激酶PTK（Blk、Fyn或Lyn）第59頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第60頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天ITAM:免疫受體酪氨酸基礎(chǔ)激活基序ITAM中酪氨酸磷酸化后招募SH2攜帶蛋白Srb2PLCg第61頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天(ITAM)第62頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天BLNKIP3三磷酸肌醇第63頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天磷脂酶C第64頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)第65頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)跨膜傳導(dǎo)信號(hào)因子磷酸化傳遞信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子跨膜基因表達(dá)第66頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天活化后干的第二件大事是什么？增殖第67頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第68頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天克隆選擇假說(shuō)FrankBurnet1900-1990AustralianvirologistNobelPrize1960B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及克隆選擇第69頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天一個(gè)淋巴細(xì)胞,一個(gè)抗原

一種特異的抗體克隆選擇理論抗原與受體結(jié)合并實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴細(xì)胞的選擇，引起淋巴細(xì)胞以克隆擴(kuò)增的方式增殖。抗原驅(qū)動(dòng)第70頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第71頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三件大事是什么？產(chǎn)生不同種類的免疫球蛋白第72頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)恒定區(qū)Aa順序或序列不同，可將Ig分為五類，或稱為Ig同種型(isotype)，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，相應(yīng)的重鏈分別為μ(mu)鏈、δ(delta)鏈、γ鏈、α鏈和ε(epsilon)鏈。第73頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天同一類Ig根據(jù)其鉸鏈區(qū)Aa組成和H鏈-S-S-數(shù)目和位置又可分為不同的亞類。IgG：IgG1～I(xiàn)gG4；IgA：IgA1和IgA2。IgM、IgD和IgE尚未發(fā)現(xiàn)亞類。

第74頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第75頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么需要不同的抗體？第76頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天除了能很好地中和入侵者外第77頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天IgM:最佳的補(bǔ)體固定者、良好的調(diào)理劑、最初產(chǎn)生的抗體IgG：較好的補(bǔ)體固定者、良好的調(diào)理劑、幫助NK細(xì)胞行使殺傷功能（ADCC)、穿過(guò)胎盤屏障IgA：抗胃酸、保護(hù)粘膜表面、存在于分泌液中（如分泌至乳汁中）IgE：抗寄生蟲(chóng)感染、導(dǎo)致過(guò)敏性休克和過(guò)敏IgD：未知第78頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天每個(gè)IgM有5個(gè)聚在一起的Fc段，便于與C1的結(jié)合。每個(gè)IgG有一個(gè)Fc段，C1與IgG的結(jié)合需要兩個(gè)IgG分子與入侵病原體表面緊密結(jié)合且周圍有許多IgG時(shí)才能發(fā)生。第79頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第80頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天IgA是作為被動(dòng)抗體，阻止入侵者吸附到黏膜表面的細(xì)胞上IgA是二聚體，有利于把病原體聚集成更大的簇，從而以粘液的形式排出體外。IgA抗體獨(dú)特的尾部結(jié)構(gòu)能抵抗消化道的酶和酸，使IgA能很好地保護(hù)黏膜表面。盡管IgA對(duì)抗黏膜入侵者非常有效，但對(duì)固定補(bǔ)體完全無(wú)用，因?yàn)镃1不能結(jié)合到IgA的Fc區(qū)。缺乏補(bǔ)體固定實(shí)際上是件好事，否則我們的黏膜表面將永遠(yuǎn)處于對(duì)付那些侵襲我們黏膜表面的病原體和非病原體的炎癥狀態(tài)。第81頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天及調(diào)理作用第82頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ig的類別轉(zhuǎn)換在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，隨后可表達(dá)IgG、IgA或IgE，而其IgV區(qū)不發(fā)生改變，這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過(guò)程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換。第83頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ig的類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排；Ig的類別轉(zhuǎn)換在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，接受Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。第84頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ig的類別轉(zhuǎn)換借助于S區(qū)序列。每一個(gè)CH片段(Cδ除外)上游2—3kb處有一段串聯(lián)重復(fù)序列稱為轉(zhuǎn)換部位或S區(qū)。類別轉(zhuǎn)換發(fā)生在S區(qū)又稱為S-S重組。在類別轉(zhuǎn)換過(guò)程中，兩個(gè)S區(qū)形成環(huán)狀分子，隨后發(fā)生環(huán)出現(xiàn)象而完成類別轉(zhuǎn)換第85頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天重組酶第86頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天重組酶缺失模型Ig類別轉(zhuǎn)化為C

3(IgG3)Cμ鏈向Cγ3轉(zhuǎn)換重組酶第87頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第88頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第89頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天各種細(xì)胞因子如IL-4、TGF、IFN等可誘導(dǎo)抗體的類型轉(zhuǎn)換。如IL-4可誘導(dǎo)Cμ鏈（Ig？）向Cγ1（Ig？）轉(zhuǎn)換第90頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ig同種型轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞IgMIgEorIgG2IgAorIgG2bIgG2orIgG3IgM/IgD活化的Bcell(centroblast)增殖的Bcell(centrocytes)增殖細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-5分化細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-5,IFN-

,TGF-

IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IL-4IFN-

TGF-

第91頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子主要由輔助性T細(xì)胞受到再刺激時(shí)會(huì)受環(huán)境因子影響分泌，B細(xì)胞分泌較少。Th細(xì)胞是主要的細(xì)胞因子的生產(chǎn)者，而B(niǎo)細(xì)胞通常僅產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子。第92頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天TI-Ag（多糖類脂類抗體）誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體僅為IgM類，一般只引起體液免疫應(yīng)答，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答和回憶應(yīng)答。TD抗原能誘導(dǎo)產(chǎn)生不同種抗體，能引起體液免疫和細(xì)胞免疫。第93頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四件大事是什么？一件驚心動(dòng)魄的事,也是一件生死存亡的事第94頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

提升抗體對(duì)抗原的親和力，稱為抗體的親和力成熟(affinitymaturation)，使所分泌的抗體可更有效地保護(hù)機(jī)體免受外來(lái)抗原的再次侵襲。成熟后在外周再進(jìn)行陽(yáng)性選擇。第95頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天如何提升抗體對(duì)抗原的親和力？第96頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

主要方式是替代性點(diǎn)突變。點(diǎn)突變的位置并非完全隨機(jī)分布，主要發(fā)生于重排后的可變區(qū)基因3'和5'端300個(gè)左右的堿基內(nèi)，其突變頻率較細(xì)胞中正?；蛲蛔冾l率高105倍，這樣既能產(chǎn)生最大序列的多樣性，又不會(huì)破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。正常細(xì)胞DNA整體突變的頻率極低（1/1億個(gè)堿基，每一代）。B細(xì)胞發(fā)生體細(xì)胞高突變（1/1千個(gè)堿基，每一代）。（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟第97頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟在外周B細(xì)胞激活過(guò)程中，體細(xì)胞高突變發(fā)生于基因重排后成熟B細(xì)胞受抗原刺激后的分化發(fā)育階段（相對(duì)晚的時(shí)候），并非發(fā)生于胚系基因片段上，突變頻率高，而且只出現(xiàn)于次級(jí)淋巴器官的生發(fā)中心。

持續(xù)產(chǎn)生IgM抗體的B細(xì)胞通常不經(jīng)歷體細(xì)胞高突變。第98頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，稱為體細(xì)胞高頻突變；在每次細(xì)胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個(gè)bp中就有一對(duì)發(fā)生突變；體細(xì)胞高頻突變?cè)诳乖T導(dǎo)下發(fā)生；再次免疫應(yīng)答時(shí)抗原會(huì)優(yōu)先結(jié)合高親和力的BCR，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱為抗體親和力成熟；導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。第99頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，保留表達(dá)高親和力BCR的細(xì)胞克隆。此現(xiàn)象稱為親和力成熟，有人也稱此為B細(xì)胞的陽(yáng)性選擇。

如果BCR沒(méi)有足夠的親和力，該B細(xì)胞死亡，并被吞噬細(xì)胞吞噬。第100頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞通過(guò)類型轉(zhuǎn)換可能改變了它的恒定區(qū)，通過(guò)體細(xì)胞高突變改變它們的抗原結(jié)合區(qū)，這兩種修飾的結(jié)果是產(chǎn)生了更好對(duì)付入侵者的B細(xì)胞，但是不需要T細(xì)胞幫助激活的B細(xì)胞通知不經(jīng)歷體細(xì)胞高突變和類型轉(zhuǎn)換。第101頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五件大事是什么？面臨職業(yè)選擇：產(chǎn)生漿細(xì)胞還是記憶性B第102頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天？第103頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天漿細(xì)胞的形成又稱抗體形成細(xì)胞，能合成和分泌特異性抗體；大部分遷入骨髓，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體；表面不再表達(dá)BCR和MHCⅡ類分子，不能再與抗原起反應(yīng)，也失去了與Th相互作用的能力；第104頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天漿細(xì)胞每秒能產(chǎn)生2000個(gè)抗體第105頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第106頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第107頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天漿細(xì)胞在骨髓中發(fā)射高親和力的抗體到循環(huán)系統(tǒng)，去發(fā)現(xiàn)和摧毀入侵者。第108頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來(lái)的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞，或成為記憶性細(xì)胞離開(kāi)生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)；記憶性B細(xì)胞不產(chǎn)生Ig，但再次與同一抗原相遇時(shí)可迅速活化，產(chǎn)生大量抗原特異的Ig。第109頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

如何再次再次接觸具有同樣特異性的抗原時(shí)，快而多產(chǎn)生抗體？第110頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天歷經(jīng)千辛萬(wàn)苦,B細(xì)胞終于修成正果第111頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

B細(xì)胞和T細(xì)胞具有不同的功能。首先，B細(xì)胞分泌抗體（一種非膜錨定的BCR），而TCR則緊緊的錨定在T細(xì)胞表面；其次，B細(xì)胞能作為抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮作用，但T細(xì)胞則不能；再次，CTL有殺傷細(xì)胞的能力，但B細(xì)胞沒(méi)有；最后，Th細(xì)胞是主要的細(xì)胞因子的生產(chǎn)者，而B(niǎo)細(xì)胞通常僅產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子。B細(xì)胞和T細(xì)胞具有不同的功能第112頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第113頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

位于次級(jí)淋巴濾泡內(nèi)的結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)上分為富含增殖性B細(xì)胞(中心母細(xì)胞)的暗區(qū)及充滿濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞和中心細(xì)胞的明區(qū)，是B細(xì)胞在抗體應(yīng)答中大量發(fā)生增殖、選擇、成熟和死亡的部位。生發(fā)中心(germinalcenter)第114頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天從外周免疫器官遷入第115頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第116頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第117頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(folliculardendriticcell,FDC)在激活B細(xì)胞中起重要作用。一種DC第118頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(FDC)主要定位于淋巴濾泡生發(fā)中心，是淋巴結(jié)淋巴濾泡內(nèi)的主要APC。與B淋巴細(xì)胞緊密接觸,能夠捕捉極微量的抗原并長(zhǎng)期保持微量抗原活性,維持長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的記憶性免疫反應(yīng)。第119頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天淋巴濾泡潛入在富含B細(xì)胞的二級(jí)淋巴器官中濾泡海洋中的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞島嶼。第120頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第121頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天盡管FDC具有典型的海星樹(shù)突狀外形，但與抗原提呈樹(shù)突狀細(xì)胞有較大差別。樹(shù)突狀細(xì)胞是骨髓中產(chǎn)生，然后遷移到組織中的守衛(wèi)位置，而FDC是常規(guī)的老細(xì)胞，隨著胚胎的發(fā)育在二級(jí)淋巴器官中選定了它們的最終位置。第122頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞的功能是將抗原介紹給B細(xì)胞；而樹(shù)突狀抗原提呈細(xì)胞的作用是通過(guò)MHC分子將抗原提呈給T細(xì)胞。第123頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

不表達(dá)MHCI和MHCⅡ類分子，但表達(dá)IgGFc受體

(FcγR)和補(bǔ)體受體

(C3bR)。功能是以抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物的形式捕獲和留存抗原。

第124頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天補(bǔ)體功能缺陷影響淋巴濾泡的形成為了使獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)，先天性免疫系統(tǒng)必須首先對(duì)即將到來(lái)的危險(xiǎn)產(chǎn)生應(yīng)答。第125頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第126頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞在生發(fā)中心的繁殖速度是非常驚人的，每6小時(shí)，細(xì)胞數(shù)翻倍。這些增值的B細(xì)胞將尚未被激活的B細(xì)胞擠到一邊，在生發(fā)中心建立一個(gè)稱為“暗區(qū)”的區(qū)域，該區(qū)域由于包含了如此多的正在增殖的細(xì)胞，在顯微鏡下，視野是暗的。第127頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第128頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天第129頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天造血干細(xì)胞→淋巴樣干細(xì)胞→祖B細(xì)胞

前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞Ag漿細(xì)胞Ab骨髓外周淋巴器官成熟B細(xì)胞活化B細(xì)胞記憶性B細(xì)胞mIgMmIgM+mIgD總結(jié):B細(xì)胞的發(fā)育階段第130頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天TI抗原12B1細(xì)胞TI-1抗原B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答第131頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天TI抗原分為TI-1和TI-2抗原兩類。TI-1抗原：又被稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS，成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被激活。高濃度時(shí)經(jīng)絲裂原受體與B細(xì)胞結(jié)合誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化；低濃度時(shí)激活抗原特異性B細(xì)胞。激活初始B細(xì)胞無(wú)需Th細(xì)胞輔助，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，單獨(dú)不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶性B細(xì)胞形成。第132頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天

TI-2抗原：多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，僅能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的主要是B-1細(xì)胞。通過(guò)其高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞的mIgM廣泛交聯(lián)而被激活，但過(guò)度交聯(lián)會(huì)使成熟B細(xì)胞出現(xiàn)耐受。第133頁(yè),共147頁(yè)，2024年2月25日，星期天TI-1和TI