關于糖尿病腎病的病因發(fā)病機制及生理病理什么叫糖尿病腎病？廣義糖尿病腎病

感染性病變大血管病變腎盂腎炎腎乳頭壞死血管性病變微血管病變結節(jié)性硬化滲出性硬化彌漫性硬化腎動脈硬化腎小動脈硬化狹義糖尿病腎病第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天病理---主要是糖尿病性腎小球硬化糖尿病腎病占尿毒癥原發(fā)病的1/3糖尿病腎?。悄虿〉谝淮蟛l(fā)癥第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天尿毒癥糖尿病腎病糖尿病第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病糖尿病引起的尿毒癥并腎移植第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病發(fā)病率糖尿病腎病糖尿病腎病尿毒癥第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

DN患病率和發(fā)病率

第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天30年內發(fā)生DN的累積率可高達40％10年內出現微量蛋白尿則在20％～25％1型糖尿病2型糖尿病糖尿病腎病發(fā)病率第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病的影響因素糖尿病腎病年齡血糖水平病程

糖尿病類型

第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病的病因遺傳因素代謝與血液動力的影響腎小球濾過屏障功能改變蛋白質的非酶糖化1.2.3.4.第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天多元醇通路活化與肌醇代謝紊亂高血壓對DN的影響激素和細胞因子其它介導因子5.6.7.8.第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(一)尚未完全闡明，DN的發(fā)生發(fā)展是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結果1.遺傳因素：有DN的家族聚集性，有報告DN患者的同胞 中有33－83％發(fā)生DN而無DN者的DM患者，其同胞發(fā)生DN的僅有

10－17％發(fā)現DN與血管緊張素轉換酶(ACE)基因 多態(tài)性可能有關聯

第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(二)2.代謝紊亂A 1.高血糖和多元醇旁路亢進可使腎基底膜增厚，尿蛋白排出增多，腎小球濾過率(GFR)

下降速度快；

2.DCCT已證實血糖控制良好者發(fā)生微血管病變少;3.也有證據表明，用醛糖還原酶抑制劑可防止DM發(fā)生DN

第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(三)B 脂代謝紊亂 高膽固醇(TC)可促進GFR的下降速度和腎小 球硬化的發(fā)展。有證據顯示，降低血TC

后可使尿蛋白的排泄率減低C高血壓 促進腎小球硬化的發(fā)生與發(fā)展，有原發(fā)性高血 壓家族史的DM患者發(fā)生DN危險性增加3倍 血壓晝夜節(jié)律失常對DN發(fā)展有重要影響，夜間 血壓不降可使GFR下降速率加快

第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(四)4.腎臟血流動力學改變在DN發(fā)展上起重要作用在DM一開始就可以有腎臟增生肥大，但組織結構尚無異常，此時已有腎血漿流量增多，腎小球毛細血管內壓增高，腎小球濾過率增高20－40％。腎小球高濾過與DN的形成和發(fā)展顯著相關。

第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(五)已有證據顯示，降低腎小球毛細血管內壓和高濾過可延緩DN的形成與發(fā)展，引起腎小球高濾過的原因1)高血糖2)高蛋白攝入3)腎體積增大，致濾過面積增大4)血管活性物質如血管緊張素Ⅱ(AⅡ)、內皮素(ET)、NO、心鈉素、胰島素樣生長因子(IGF)以及伴隨出現的胰高血糖素及生長激素增高等

第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(六)腎小球毛細血管內壓增加，可導致腎小球系膜細胞和基質增加，濾過膜的負電荷減少，孔徑增大，毛細血管通性增加，開始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因細胞溶酶體酶被激活，可致尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再進一步發(fā) 展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿 發(fā)展至腎功能不全

第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天DN的發(fā)病機理(七)5.細胞生長因子由于DM時多種代謝紊亂造成全身特別是腎臟局部 細胞生長因子的改變，而在DN發(fā)生發(fā)展中起一定作用，例如：轉化生長因子β(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、AngⅡ,ET(內皮素)和前列腺素等可影響腎臟血流動力學改變，并促進腎小球系膜細胞增殖、肥大和膠原合成，最終導致腎小球硬化

第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

糖化終末產物腎小球高濾過肥厚氧化應激糖尿病腎病PKC↑多元醇通路活性↑TGF-βAng-ⅡGH/IGF-ⅠNO白介素高血壓、高血脂、吸煙遺傳糖尿病腎病的發(fā)病機制高血糖

第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制高血糖毒性非酶性糖基化山梨醇旁路活性氧化應激自由基過多高血壓腎小球血流動力學細胞內信號PKCMAPKAP-1NFκB生長因子、細胞因子細胞外介質增加血管通透性蛋白尿腎功能?++第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天非酶性糖基化AGE核酸鉸鏈基因改變細胞外間質鉸鏈基膜變化（增厚）內皮細胞平滑肌細胞系膜細胞血管通透性細胞增生間質增生腎小球硬化第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天單腎小管GFR腎小球血流跨腎小球壓總腎GFRRPF腎小管流率腎系膜增殖間質硬化腎小管通透性細胞外介質增加腎小管硬化剪切力內皮細胞細胞因子局部生長血管反應性變化腎系膜細胞腎小球血流動力學第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天單腎小管GFR腎小球血流跨腎小球壓總腎GFRRPF腎小管流率腎系膜增殖間質硬化腎小管通透性細胞外介質增加腎小管硬化剪切力內皮細胞細胞因子局部生長血管反應性變化腎系膜細胞腎小球血流動力學第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天正常白蛋白尿（5.5nm）

(35mmHg)微量白蛋白尿（5.5nm）

(45mmHg)大量白蛋白尿（10-20nm）

(45mmHg)-

+---+-+---+--

+-

+-

+-

+----------------正常早期晚期腎病蛋白尿變化電荷層濾過孔-白蛋白+球蛋白-第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天腎病分期正常蛋白尿持續(xù)蛋白尿微量蛋白尿持續(xù)微量蛋白尿間隙蛋白尿蛋白尿終末期50%50%20%30%50%血壓↑第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天激活NFKBRANTES粘附因子細胞因子炎癥因子MCP-1激活ET血流動力學障礙缺血腎臟損害功能減退進展加速其他：轉鐵蛋白——氧化應激LDLoxLDL—動脈硬化NH3—C5-9b—腎臟間質病變蛋白尿第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病腎病病理改變毛細血管基底膜增多.系膜區(qū)大量基底膜物質沉積基底膜及系膜區(qū)的擴張使周圍血管受壓閉塞、消失，形成致密樣結節(jié)

彌漫性病變結節(jié)性病變均質嗜酸性或有空泡的圓形或新月形沉積物組成，多見于嚴重的結節(jié)型和彌漫型腎損害的患者滲出性病變第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病病理改變第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病病理改變第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病的病理表現

微量蛋白尿期可見腎小球的毛細血管球肥大，基底膜增厚，系膜輕度增生，腎小管上皮細胞顯示空泡和顆粒變性，腎間質和小動脈無明顯病變。進展期可見腎小球毛細血管基底膜彌漫增厚，系膜基質增生，少量系膜細胞增生。進而病變腎小球的系膜基質重度增生，形成結節(jié)狀硬化，該結節(jié)在PASM染色下，呈同心圓狀排列，稱kimmelstiel-wilson結節(jié)，主要位于腎小球毛細血管中心區(qū)，常與微血管瘤相鄰，并擠壓毛細血管腔，稱為糖尿病腎小球硬化癥。病變進展期還可出現腎小球囊基底膜與壁層上皮細胞間出現均質蠟樣或玻璃樣蛋白滴，體積大小不一；位于腎小球毛細血管基底膜和內皮細胞之間的腎小球毛細血管纖維素樣帽狀病變屬于滲出性病變，嚴重時可導致毛細血管腔狹窄或腎小囊粘連。糖尿病腎病中腎小動脈和細動脈硬化的發(fā)生率極高，最終出現球性硬化和荒廢。由于荒廢的腎小球系膜基質明顯增多，所以其體積并不縮小，甚至增大；相應的腎小球上皮細胞空泡變性，腎小管萎縮，腎間質小圓形細胞侵潤和纖維化。一、光鏡檢查第30頁,共34頁，2024年2月25日，星期天二、免疫病理檢查IgG沿腎小球毛細血管基底膜細線狀沉積，尤以1型糖尿病患者常見。同時，用白蛋白做對照檢查，也見沿毛細血管基底膜細線狀沉積，說明這時沉積的IgG并非真正的免疫復合物沉積，而是因血管通透性增加所致的非特異性沉積。此外亦可見IgM沉積。第31