定義

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一個(gè)以發(fā)燒、全血細(xì)胞降低、肝脾腫大、黃疸、肝功效損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征臨床綜合征噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第1頁(yè)病因分類(lèi)原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)性HLH，又稱(chēng)反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（RHS）感染相關(guān)HLH:病毒(尤其EBV)、細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)等惡性腫瘤相關(guān)HLH：尤其T細(xì)胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)HLH噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第2頁(yè)HLHFamilialHemophagocyticLymphohistiocytosis(FHLH)PrimaryHLHInfectionAssociatedHemophagocyticSyndrome(IAHS)SecondaryHLH（SHLH）VAHS噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第3頁(yè)流行病學(xué)SHLH可發(fā)生于任何年紀(jì)人群FHLH主要見(jiàn)于兒童（尤其＜1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬(wàn)兒童M=F有報(bào)道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和本身免疫病相關(guān)似乎存在地理和種族差異近年來(lái)，EBV-HLH日益受到重視噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第4頁(yè)病因與發(fā)病機(jī)制噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第5頁(yè)Infection-associatedHLH

DevelopsastheresultofinfectionViral(mostcommon),bacterial,fungal,parasitesOfteninimmunocompromisedhosts(HIV,oncologic,Crohn’sdisease)噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第6頁(yè)年美國(guó)CDC收錄感染相關(guān)HLH文件報(bào)道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue（7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpessimplex（4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）InfluenzaA(antigenictypeH1N1)（1）Measles（2）ParainfluenzatypeIII（1）ParvovirusB-19（9）Rubella（1）Varicellazoster（4）

噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第7頁(yè)年美國(guó)CDC收錄感染相關(guān)HLH文件報(bào)道細(xì)菌Bacterialsepsissyndrome（7）Brucellamelitensis（3）Chromobacteriumviolaceum（1）Chlamydiapsittaci（1）Coxiellaburnetii（2）Ehrlichiasp.（4）Mycoplasmapneumoniae（2）Orientiatsutsugamushi（1）Rickettsiaconorii（1）SalmonellaTyphi

（8）Mycobacteriatuberculosis

（6）噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第8頁(yè)年美國(guó)CDC收錄感染相關(guān)HLH文件報(bào)道真菌Aspergillussp.CandidaalbicansCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatum

Penicilliummarneffei

Pneumocystiscarinii

Trychophytonbeigelii

噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第9頁(yè)年美國(guó)CDC收錄感染相關(guān)HLH文件報(bào)道寄生蟲(chóng)Babesiamicroti（2）Leishmaniasp.（3）Plasmodiumfalciparum（4）Toxoplasmagondii（1）Strongyloidesstercoralis（1）

Borreliaburgdorferi（1）

Leptospirasp.（1）Treponemapallidum

（1）噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第10頁(yè)發(fā)病機(jī)制

各種HLH共同發(fā)病機(jī)制是T/NK細(xì)胞免疫調(diào)整功效異常，體內(nèi)細(xì)胞因子（TNFα、IFNγ、IL-1等）過(guò)多，引發(fā)單核巨噬細(xì)胞增殖而且功效亢進(jìn)，造成多臟器功效損害；不過(guò)各種原因引發(fā)T/NK細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因子確實(shí)切機(jī)制仍不清楚噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第11頁(yè)感染相關(guān)HLH可能發(fā)病機(jī)制噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第12頁(yè)FamilialHLHHereditarytransmitteddisorderAutosomalrecessiveAffectsimmuneregulationFamilyhistoryoftennegativeTriggeredbyinfections噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第13頁(yè)FHLH類(lèi)型類(lèi)型基因位置蛋白%FHLH病理性變異數(shù)受累細(xì)胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4個(gè)家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第14頁(yè)P(yáng)erforinMembranolyticproteinexpressedinthecytoplasmicgranulesofcytotoxicTcellsandNKcells.ResponsibleforthetranslocationofgranzymeBfromcytotoxiccellsintotargetcells;granzymeBthenmigratestotargetcellnucleustoparticipateintriggeringapoptosis.Withoutperforin,cytoxicTcells&NKcellsshowreducedornocytolyticeffectontargetcells.噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第15頁(yè)噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第16頁(yè)臨床特征發(fā)燒（60-100%）脾腫大（35-100%）肝腫大（39-97%）淋巴結(jié)腫大（17-52%）皮疹（3-65%）神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（7-47%）貧血（89-100%）血小板降低（82-100%）中性粒細(xì)胞降低（58-87%）高甘油三酯血癥（59-100%）高膽紅素血癥（74%）低纖維蛋白原血癥（19-85%）高乳酸脫氫酶高鐵蛋白血癥噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第17頁(yè)診療標(biāo)準(zhǔn)(HLH-)HLH：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診療A.發(fā)燒＞7天B.脾大C.外周血2-3系細(xì)胞降低1.Hb＜90g/L（＜4周嬰兒：Hb＜100g/L）2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血癥（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細(xì)胞增多,無(wú)腫瘤細(xì)胞F.NK細(xì)胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量普通正常G.高鐵蛋白血癥（≥500μg/L）H.血漿sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析檢測(cè)到PRF1或UNC13D基因突變即可診療噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第18頁(yè)噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第19頁(yè)FHLH與SHLH判別年紀(jì)懷疑SHLH時(shí)也要排除FHLH系統(tǒng)性少年發(fā)病類(lèi)風(fēng)關(guān)(soJRA)--巨噬細(xì)胞激活綜合征(MAS)—FHLH-2(NK細(xì)胞PRF1表示↓)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,細(xì)菌,真菌,寄生蟲(chóng))本身免疫病:soJRA、SLE遺傳性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突變→EBV→致死性傳單或B-NHL腫瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代謝病臨床特征不能判別,感染也是FHLH主要誘因分子遺傳學(xué)檢測(cè)是判別二者根本伎倆,但陰性不能排除FHLH噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第20頁(yè)治療支持治療對(duì)因治療化學(xué)免疫治療誘導(dǎo)治療繼續(xù)治療Allo-HSCT噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第21頁(yè)HLHPtsIf2ndHLHTreatcauseofimmunereactivationIfpersistentconsider1stHLH8wksChemo-immuFamilialDiseaseResolvednon-familial

Persistentnon-familialStoptherapyReactivationContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorManagement噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第22頁(yè)HLH-94方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開(kāi)始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…CSA天天口服以達(dá)谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最正確供者,FHLH盡早移植噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第23頁(yè)HLH-方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1w

CSA3mg/kg,po,Bid(以達(dá)谷值≥200μg/L)CNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開(kāi)始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…(d8-10)VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…(d14)CSA天天口服以達(dá)谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最正確供者,FHLH和復(fù)發(fā)SHLH盡早移植噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第24頁(yè)HLH-94Results113patientstreatedonprotocol56%(63/113)aliveatmedian37.5m.3yearOS55%+/-9%BMTpatients(n=65)3yearOS62%Only15/65patientshadmatchedrelateddonors.Themajoritywereunrelated.噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制診斷和治療專(zhuān)家講座第25頁(yè)兒童HLH