抗菌藥品PK/PD理論

及其臨床應(yīng)用PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第1頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥吸收、分布和去除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥品在血清、體液和組織中濃度時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥品劑量有一定關(guān)系。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第2頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)去除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時(shí)間曲線下面積(AUC)ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2TmaxPKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第3頁(yè)藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥品作用機(jī)制以及藥品濃度與藥品效果、藥品毒性關(guān)系。對(duì)于抗菌藥品而言，研究抗菌藥抗菌活性改變時(shí)間過(guò)程，這是抗菌藥學(xué)關(guān)鍵問(wèn)題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了到達(dá)成功治療給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)二者結(jié)合起來(lái)。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第4頁(yè)

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時(shí)間（h）PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第5頁(yè)抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)-藥敏試驗(yàn)

最小抑菌濃度(MIC)是抗菌藥品對(duì)病原菌抗菌活性主要定量參數(shù)，是指導(dǎo)起細(xì)菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)藥品最低濃度。最小殺菌濃度(MBC)是能使活細(xì)菌數(shù)量降低到起始數(shù)量0.1%藥品最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥品抗菌活性主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)。

PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第6頁(yè)藥品敏感試驗(yàn)方法紙片瓊脂擴(kuò)散法

經(jīng)濟(jì)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)使用PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第7頁(yè)藥品敏感試驗(yàn)方法E-test法

價(jià)格昂貴PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第8頁(yè)藥品敏感試驗(yàn)方法稀釋法：肉湯稀釋法

缺點(diǎn)：操作復(fù)雜微量稀釋法瓊脂稀釋法

自動(dòng)化儀器法PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第9頁(yè)MIC、MBC參數(shù)不足

MIC和MBC反應(yīng)是抗菌藥抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥品在某一濃度點(diǎn)活性，不能表達(dá)抗菌藥品殺菌動(dòng)態(tài)過(guò)程以及不一樣濃度抗菌藥品抗菌過(guò)程。比如MBC不能提供抗菌藥殺菌速度，不能預(yù)言增加藥品濃度是否能夠提升殺菌速度MIC也不能反應(yīng)細(xì)菌在接觸抗菌藥品后，被抑制狀態(tài)能連續(xù)多少時(shí)間。

PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第10頁(yè)將受試菌與一定濃度抗菌藥品一起孵育，不一樣時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以菌落對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，所繪制曲線。通?？捎?/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來(lái)繪制多條殺菌曲線。藥效學(xué)-殺菌曲線PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第11頁(yè)藥效學(xué)-殺菌曲線妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林在藥品濃度低于MIC時(shí)，殺菌曲線斜率為正值，伴隨濃度增加斜率逐步減小。當(dāng)濃度靠近MIC時(shí)，有曲線為負(fù)值，有近似平行。為負(fù)值表明含有殺菌效應(yīng)。伴隨濃度增加，曲線斜率也有所增加，但當(dāng)濃度到達(dá)一定程度后，有曲線斜率隨之增加，有不再增加。殺菌效應(yīng)與濃度親密相關(guān)為：濃度依賴性殺菌效應(yīng)不依賴于濃度為：非濃度依賴性PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第12頁(yè)濃度依賴性抗菌藥品30125ForG+ForG-PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第13頁(yè)P(yáng)KPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第14頁(yè)P(yáng)KPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第15頁(yè)藥效動(dòng)力學(xué)-抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需時(shí)間(與對(duì)照組差)。PAE大小反應(yīng)抗生素作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相長(zhǎng)短，亦反應(yīng)抗菌藥作用于細(xì)菌后連續(xù)抑制作用，故而又稱(chēng)連續(xù)效應(yīng)(Persistenteffects)。

對(duì)于G＋球菌，全部抗生素都有PAE；對(duì)于G-菌，干擾蛋白和核酸合成抗菌藥都有較長(zhǎng)PAE短PAE或無(wú)PAE見(jiàn)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)G-菌，例外是碳青霉烯類(lèi)，有1-2小時(shí)PAE。

兩性霉素、氟胞嘧啶對(duì)真菌也有PAE，但三唑類(lèi)抗真菌藥品沒(méi)有PAE。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第16頁(yè)抗生素后效應(yīng)PAE在體內(nèi)是改變，動(dòng)物感染模型研究發(fā)覺(jué)：體外PAE不能預(yù)見(jiàn)體內(nèi)PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)PAE長(zhǎng)于體外PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類(lèi)和喹諾酮類(lèi)PAE將更長(zhǎng)；體外鏈球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺PAE延長(zhǎng)，而體內(nèi)未見(jiàn)延長(zhǎng)；體外在長(zhǎng)給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類(lèi)PAE降低或消失，但體內(nèi)試驗(yàn)未發(fā)覺(jué)此結(jié)果。

PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第17頁(yè)抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下抗生素后效應(yīng)(PASME)是指細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC藥品濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需時(shí)間(與對(duì)照組差)。PASME意義與PAE相同，不一樣是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥品后，繼續(xù)置于低藥品濃度(<MIC)下，觀察其再生長(zhǎng)延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可造成細(xì)菌慢生長(zhǎng)并有形態(tài)改變Sub-MIC后效應(yīng)在體內(nèi)長(zhǎng)于體外。

PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第18頁(yè)抗菌藥分類(lèi)PK/PK參數(shù)藥品時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥品PK/PD分類(lèi)時(shí)間依賴性：在藥品濃度超出MIC4-5倍以上時(shí)殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥品殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥品濃度增高而增加PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第19頁(yè)Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins

內(nèi)酰胺類(lèi)藥效學(xué)與合理給藥PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第20頁(yè)時(shí)間依賴性藥品T>MIC與療效020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第21頁(yè)

內(nèi)酰胺類(lèi)T>MIC%與中耳炎患者細(xì)菌學(xué)去除率關(guān)系20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPPISP-PRSPH.influenzaeCraig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996DaganetalstudiesPKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第22頁(yè)

內(nèi)酰胺類(lèi)T>MIC%與鼻竇炎患者細(xì)菌學(xué)去除率關(guān)系Craig&Andes,PediatrInfectDisJ,1996Gwaltney&Scheldstudies20406080100TimeaboveMIC(%ofdosinginterval)020406080100Bacterialeradication(%)0PSSPH.influenzaePKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第23頁(yè)

內(nèi)酰胺類(lèi)與酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)方制劑中酶抑制劑所維持T>MIC時(shí)間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應(yīng)相關(guān)。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第24頁(yè)氨基糖苷類(lèi)濃度依賴性主要PK/PD參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC：8-12，可取得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值到達(dá)最大機(jī)會(huì)，從而取得最正確殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量應(yīng)用可對(duì)病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，Cmax/MIC在10：1以上可預(yù)防耐藥菌出現(xiàn)。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第25頁(yè)氨基糖苷類(lèi)給藥后細(xì)菌可發(fā)生適應(yīng)性耐藥，6-16小時(shí)耐藥性最高。不應(yīng)12小時(shí)給藥一次。氨基糖苷類(lèi)毒性關(guān)鍵是藥品進(jìn)入耳腎細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類(lèi)是一個(gè)飽和過(guò)程。每日一次有利于藥品從耳腎細(xì)胞內(nèi)排除。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第26頁(yè)喹諾酮類(lèi)濃度依賴性PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內(nèi)肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)覺(jué)：AUC/MIC<100,細(xì)菌80%以上產(chǎn)生耐藥；AUC/MIC>100，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥機(jī)會(huì)<10%。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌>30，才能取得療效。PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第27頁(yè)游離AUC:MICAdaptedfromDoernGV.CID.:33(Supp3):S187-92andBallP.TheQuinolonesThirdEdition.Ed:AcademicPress.;1-31.環(huán)丙沙星750mgq12h左氧氟沙星500mgqd加替沙星400mgqd莫西沙星400mgqd(148–240)(80–133)(25–42)(20–35)050100150200250300左氧氟沙星750mgqd(55–88)有效~AUC:MIC=35預(yù)防耐藥AUC:MIC=10010035氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌AUIC莫西沙星AUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強(qiáng)，并預(yù)防耐藥產(chǎn)生PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第28頁(yè)MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時(shí)間血清或組織藥品濃度MPCMIC突變選擇窗（MSW）概念MSW是以MPC為上界，MIC為下界濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株可能性越小PKPD和其臨床應(yīng)用專(zhuān)家講座第29頁(yè)MPC臨床應(yīng)用－怎樣防止細(xì)菌耐藥對(duì)于氟喹諾酮藥品，濃度處于MSW時(shí)間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時(shí)抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時(shí)MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.;