治療目標改變：傳統(tǒng)治療是僅限于緩解癥狀，改進血流動力學，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。當代治療是能預防并逆轉左心室肥厚，延長生存期，提升生活質(zhì)量，降低病死率和改進預后。同時，基因工程及細胞生物技術進展揭示，CHF發(fā)病也與基因及原癌基因表示異常相關，所以用基因治療CHF改進心功效，抑制心肌纖維化，可逆轉心臟重構。4/19/20241藥理學局麻藥第1頁第一節(jié)心衰病生及藥品分類一.心衰時功效與結構改變：1.功效改變：心收縮性減弱，心率加緊、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功效障礙。心室肌順應性降低。2.結構改變：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構。4/19/20242藥理學局麻藥第2頁二.神經(jīng)內(nèi)分泌改變早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感調(diào)整與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS激活作用來得慢但持久，使血管擔心素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放AngⅡ也顯著升高。促使心血管原癌基因異常表示（c-fos、c-myc等），引發(fā)心肌重構肥厚。4/19/20243藥理學局麻藥第3頁三、心肌腎上腺受體信號轉導改變嚴重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量降低或活性降低而使效應降低，呈減敏現(xiàn)象。ⅡⅡⅡ4/19/20244藥理學局麻藥第4頁四、藥品分類1.強心苷類藥地高辛等2.血管擔心素轉化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管擔心素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。3.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。4/19/20245藥理學局麻藥第5頁4.其它治療CHF藥品（1）

受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。（2）鈣拮抗藥氨氯地平等。（3）非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。（4）其它血管擴張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。4/19/20246藥理學局麻藥第6頁第二節(jié)強心苷類一、是一類選擇性加強心肌收縮性苷類化合物，其起源于植物提取有效成份，臨床應用治療心血管疾病歷史悠久。慣用藥品代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為慣用。4/19/20247藥理學局麻藥第7頁二.藥理作用及機制1.正性肌力作用：即加強心肌收縮性，提升最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而靈敏，增加心輸出量。2.對神經(jīng)—激素作用：直接抑制交感神經(jīng)活性；直接增強迷走神經(jīng)活性。中毒量則增強交感神經(jīng)中樞及外周作用。4/19/20248藥理學局麻藥第8頁3.對心肌電生理特征影響：有直接對心肌細胞和間接經(jīng)過迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量高低、不一樣心臟部位及病變情況而有不一樣。4/19/20249藥理學局麻藥第9頁⑴降低竇房結自律性，減慢心率（負性頻率）：經(jīng)過增強迷走神經(jīng)活性，加速竇房結細胞K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。⑵提升浦氏纖維自律性（正性自律性）：經(jīng)過抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，降低最大舒張電位，造成自律性提升。是強心苷中毒引發(fā)心律失常機制。4/19/202410藥理學局麻藥第10頁⑶減慢房室結傳導性（負性傳導）：與增強迷走神經(jīng)活性相關。⑷縮短心房肌有效不應期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導。4/19/202411藥理學局麻藥第11頁4.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，降低對Na+再吸收。5.心電圖改變：強心苷作用在心電圖有顯著地改變，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。4/19/202412藥理學局麻藥第12頁強心機制：心肌收縮過程由三方面原因決定，⑴收縮蛋白及調(diào)整蛋白；

⑵物質(zhì)代謝與能量供給；

⑶興奮-收縮偶聯(lián)關鍵物質(zhì)Ca2+量。

強心苷類藥能選擇性抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又經(jīng)過“以鈣釋鈣”,促進內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強心肌收縮力。

4/19/202413藥理學局麻藥第13頁三、體內(nèi)過程及制劑特點依據(jù)藥品脂溶性高低排列次序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)以下特點：⑴從口服制劑到注射劑應用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長期有效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛代謝有賴于腸道細菌存在，一些抗菌藥品對細菌產(chǎn)生抑制作用，降低了地高辛代謝，可提升地高辛血藥濃度。4/19/202414藥理學局麻藥第14頁四、臨床應用：CHF：凡是收縮功效障礙者，都可用強心苷，伴房顫者是最正確選擇。⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最正確適應癥。⑵對甲狀腺機能亢進、貧血等為相對適應癥。⑶對嚴重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。4/19/202415藥理學局麻藥第15頁心房顫動：經(jīng)過抑制房室結傳導性，阻止心房過多沖動進入心室，產(chǎn)生保護心室作用。心房撲動：經(jīng)過縮短心房肌不應期，將心房撲動轉變?yōu)榉款?，然后抑制房室結傳導產(chǎn)生治療作用。4/19/202416藥理學局麻藥第16頁五、不良反應：1.胃腸道反應：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應注意與心衰時胃腸道不適區(qū)分。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應：是較嚴重反應，可造成死亡?？梢姼鞣N類型心律失常，以室性早搏為多見早見，致命是心室纖維顫動。4/19/202417藥理學局麻藥第17頁防治辦法：停藥、補鉀，嚴重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命極嚴重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。4/19/202418藥理學局麻藥第18頁第三節(jié)ACEI及AT1拮抗藥ACEI不但能緩解心衰癥狀，且能降低CHF病死率和改進預后，并能逆轉左室肥厚，預防心室重構，現(xiàn)是治療CHF主要藥品。一.慣用藥品：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。4/19/202419藥理學局麻藥第19頁二.作用及機制：1.抑制AngⅠ轉化酶活性而降低AngⅡ含量經(jīng)過抑制循環(huán)及局部組織中AngⅠ向AngⅡ轉化，降低AngⅡ含量；還能降低緩激肽降解，提升其在血中含量，并促進NO、EDRF、PGI2生成而發(fā)揮作用。另外，還能降低血中兒茶酚胺含量，恢復下調(diào)

1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細胞內(nèi)cAMP量。4/19/202420藥理學局麻藥第20頁2.改進血流動力學作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改進心舒張功效；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，4/19/202421藥理學局麻藥第21頁3.抑制AngⅡ所致心肌及血管肥厚、增生在用不影響血壓小劑量情況下已能有效阻止或逆轉心室重構肥厚及已出現(xiàn)纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁增厚，提升心肌及血管順應性。此作用與它們對血管、血壓作用無關。其作用機制為降低心肌和血管平滑肌細胞中AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導原癌基因異常表示，從而產(chǎn)生預防和逆轉心肌、血管增生肥厚，改進心功效，增加運動耐力，及提升生活質(zhì)量。4/19/202422藥理學局麻藥第22頁4/19/202423藥理學局麻藥第23頁三.AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan)、

纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管擔心素Ⅱ與受體結合，對經(jīng)過二個路徑產(chǎn)生AngⅡ（ACE路徑或非ACE路徑如食糜酶產(chǎn)生）都有拮抗作用。2.AngⅡ促生長作用被抑制,故能預防及逆轉心血管重構。降低病死率和再住院率；而且不良反應少，不引發(fā)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。4/19/202424藥理學局麻藥第24頁第四節(jié)利尿藥1.能促進Na+、水排泄，降低血管容量，降低心臟前后負荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥適用；嚴重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛適用。4/19/202425藥理學局麻藥第25頁第五節(jié)其它治療CHF藥一.

受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經(jīng)活性連續(xù)增高，則造成心肌細胞內(nèi)Ca2+超負荷和兒茶酚胺增加，使冠脈血流降低和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動和折返激動而誘發(fā)心律失常；

1受體下調(diào)，所造成收縮功效下降表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用。并能夠阻止癥狀惡化，對CHF改進預后有價值。4/19/202426藥理學局麻藥第26頁（一）.慣用代表藥：美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)等。（二）特點：1.經(jīng)過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌毒性，上調(diào)

受體，恢復

受體—AC系統(tǒng)信號轉導能力，改進

受體對兒茶酚胺敏感。2.經(jīng)過抑制RAAS，使心臟前后負荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改進心肌缺血和舒張功效，改進CHF時血流動力學效應。4/19/202427藥理學局麻藥第27頁3.卡維洛爾還兼有

受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為慣用。4.美托洛爾用于治療擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改進心功效，降低猝死及心律失常發(fā)生率。5.臨床應用應從小劑量開始，逐步增加劑量；起效時間比較慢，應與其它藥品合并使用。4/19/202428藥理學局麻藥第28頁二.鈣拮抗藥：臨床主要用長期有效鈣拮抗藥如氨氯地平（Amlodipine)來治療CHF。因其作用出現(xiàn)較慢，維持時間較長，不伴有激活神經(jīng)激素方面作用，并能降低左室肥厚。4/19/202429藥理學局麻藥第29頁三.非苷類正性肌力藥：磷酸二酯酶（PDE）抑制藥經(jīng)過對PDEⅢ抑制而顯著提升心肌細胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴張動、靜脈，降低心臟負荷一類含有正性肌力和擴張血管藥品。代表藥有：米力農(nóng)（Milrinone)、維司力農(nóng)