藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性藥劑相（Pharmaceuticalphase）藥物動(dòng)力相（Pharmacokineticphase）藥效相（Pharmacodynemicphase）第2頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

一、影響藥物活性的主要因素（MainPharmaceuticalforce）第3頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)非特異性藥物（StructurallyNonspecificDrugs）活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不密切，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時(shí)，藥物的活性并無(wú)大的變化。結(jié)構(gòu)特異性藥物（StructurallySpecificDrugs）。靶點(diǎn)是不同的受體（酶、蛋白），故生物活性主要與藥物結(jié)構(gòu)與受體間的相互作用有關(guān)。第4頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥效團(tuán)（Pharmacophore）是指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。藥物產(chǎn)生藥效的兩個(gè)決定性因素是藥物的理化性質(zhì)及藥物與受體的相互作用。第5頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響（Affectionofphysicalandchemicalpropertiesofdrugonpharmacologicactivity）第6頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)主要是由藥物理化性質(zhì)決定的，理化性質(zhì)包括藥物的溶解度（solubility）、脂水分配系數(shù)(partitioncoefficient)、解離度(degreeofionization)、氧化還原勢(shì)(oxidation-reductionpotentials)、熱力學(xué)性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。第7頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響

親水性:藥物如果在水中溶解度較大.親脂性:在水中溶解度很小。常用lgP(脂水分配系數(shù)(partitioncoefficient))表示，即：P＝CO/Cw，lgP＝lgCO/Cw第8頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中含有氫鍵的接受體官能團(tuán)，以及氫鍵的給予體官能團(tuán)時(shí)，可增加藥物的親水性。這種官能團(tuán)的數(shù)目越多，藥物的親水性越強(qiáng)，這種官能團(tuán)主要有羥基、氨基和羧基，通過(guò)這些基團(tuán)的數(shù)目，可以判斷藥物的溶解度趨勢(shì)。分子中如含有親脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般會(huì)增加藥物的脂溶性。第9頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過(guò)血腦屏障，適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利吸收，可增強(qiáng)活性。而一般降低親脂性，不利吸收，活性下降。如巴比妥類藥物是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，活性好的藥物的分配系數(shù)lgP在2.0左右。第10頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響

當(dāng)藥物的解離度增加，會(huì)使藥物離子型濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收。而解離度過(guò)小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，一般只有合適的解離度，才使藥物有最大活性。第11頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物和受體間相互作用對(duì)藥效的影響

（Affectionofdrugmoleculeonreceptor）第12頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響藥物與受體間相互作用的因素有很多，如藥物受體的結(jié)合方式、藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)、藥物分子的電荷分布等電性因素、及藥物分子的構(gòu)型構(gòu)象等各種立體因素等。第13頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物與受體的相互鍵合作用對(duì)藥效的影響

藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)，形成不可逆復(fù)合物，往往產(chǎn)生很強(qiáng)的活性。如青霉素的作用機(jī)制是與黏肽轉(zhuǎn)肽酶?；磻?yīng)。但在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的，藥物與受體可逆的結(jié)合方式主要是：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極－偶極、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物和疏水作用等第14頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物與受體往往是以多種鍵合方式結(jié)合，一般作用部位越多，作用力越強(qiáng)而藥物活性較好。第15頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物與受體作用常見的鍵合方式示意圖

第16頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響

第17頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物電荷分布對(duì)藥效的影響

藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，與生物活性有密切關(guān)系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相匹配，使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。第18頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的立體異構(gòu)體對(duì)藥效的影響

立體因素對(duì)藥效的影響包括：藥物分子中官能團(tuán)間的距離對(duì)活性的影響，由于藥物構(gòu)型和構(gòu)象不同而形成的幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥物活性的影響。第19頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物基團(tuán)間的距離對(duì)藥效的影響

幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響

對(duì)映異構(gòu)體對(duì)活性的影響

構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響

第20頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物異構(gòu)體與受體的作用相同的一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性等效構(gòu)象（Conformationalequivalence）。又稱構(gòu)象的等效性第21頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系

(QuantitativeStructure-ActivityRelationships)第22頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR）選擇一定的數(shù)學(xué)模式，應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)表示分子的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，并根據(jù)信息進(jìn)一步對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。第23頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天Hansch方法藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用，與藥物的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性，又稱線性自由能相關(guān)模型。第24頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天疏水性參數(shù)（Lipophilicityparameters）

電性參數(shù)（Electronicparameters）

立體參數(shù)（Stericparameters）

第25頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天Hansch方法的一般操作過(guò)程從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物。用可靠的定量方法測(cè)活性。確定及計(jì)算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)。用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算Hansch方程，求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程。用所得方程，定量地設(shè)計(jì)第二批新的化合物，并預(yù)測(cè)活性。Hansch方程除了研究定量構(gòu)效關(guān)系外，還能用來(lái)解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其它藥代動(dòng)力學(xué)定量關(guān)系。第26頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)三維定量構(gòu)效關(guān)系與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

（3D-QSARandComputer-AidedDrugDesign）第27頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）以藥物分子和受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，分析結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系。第28頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天CADD以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)分子圖形模擬技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，大大加速了發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速度，CADD利用了計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯推理功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)科、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科交叉融匯結(jié)合，從藥物分子的作用機(jī)理入手來(lái)藥物設(shè)計(jì)，減少了盲目性，節(jié)省了大量的人力和物力。第29頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（receptor-structure-baseddrugdesign）第30頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)用于受體的蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)已知的情況下基于小分子的設(shè)計(jì)則相反第31頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、分子對(duì)接法指藥物小分子和受體大分子通過(guò)相互匹配、相互識(shí)別而產(chǎn)生相互作用的過(guò)程。分子對(duì)接法的理論基礎(chǔ)是：①藥物分子產(chǎn)生藥效，需要與靶分子充分接近，并采取合適的取向，在必要的部位相互匹配。藥物與受體的互補(bǔ)性（complementarity）包括立體的互補(bǔ)、電性的互補(bǔ)和疏水性的互補(bǔ)。②大分子和小分子通過(guò)適當(dāng)?shù)臉?gòu)象調(diào)整，得到一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象。③分子對(duì)接的過(guò)程是確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置、取向和特定的構(gòu)象，作為設(shè)計(jì)新藥的基礎(chǔ)。第32頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用的操作軟件DOCKAUTODOCKFIexX第33頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天從頭設(shè)計(jì)方法

從頭設(shè)計(jì)的方法基本思路是從分析受體蛋白結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析受體活性口袋周圍氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)特征，得到受體和配體結(jié)合時(shí)的作用特點(diǎn)，按照這些特點(diǎn)，從一個(gè)片斷開始，生長(zhǎng)出新的結(jié)構(gòu)。從頭設(shè)計(jì)法的操作步驟一般是：首先根據(jù)受體的活性口袋，定義配體的活性位點(diǎn)。這些活性位點(diǎn)可以用不同的描述符表示，比如疏水位點(diǎn)、氫鍵位點(diǎn)、電性特征和上述位點(diǎn)的空間約束。第二步是根據(jù)活性位點(diǎn)的特征，產(chǎn)生相應(yīng)的配體分子片斷，并用一定方法將這些片斷連接或生長(zhǎng)。第三步是配體分子的活性評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)，在打分高的結(jié)構(gòu)中選擇一部分進(jìn)行合成及活性測(cè)定，驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。第34頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天活性位點(diǎn)連接法片斷連接法逐步生長(zhǎng)法。第35頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)）（Molecular-baseddrugdesign)第36頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天以小分子的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的規(guī)律。第37頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥效團(tuán)模型法（Pharmacophoremodeling）是目前間接藥物設(shè)計(jì)最常用的傳統(tǒng)方法，研究思路是通過(guò)研究已有分子的三維結(jié)構(gòu)信息，找出與活性有關(guān)的三維結(jié)構(gòu)圖形，稱為藥效團(tuán)（Pharmacophore），以藥效團(tuán)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的化合物。第38頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天軟件DISCOCATALYST第39頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天基本步驟選擇一組活性化合物，作為訓(xùn)練集。構(gòu)象分析。分析訓(xùn)練集分子多種合理的構(gòu)象，搜索最低能量構(gòu)象及合理的其他構(gòu)象。將訓(xùn)練集分子的構(gòu)象按一定規(guī)則疊合，識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別的化合物的共同結(jié)構(gòu)模式，建立分子的三維藥效團(tuán)模型，計(jì)算識(shí)別藥效團(tuán)的描述符。選擇一組活性化合物作為測(cè)試集，對(duì)藥效團(tuán)進(jìn)行必要的和合理的修正。用所得的藥效團(tuán)模型搜索數(shù)據(jù)庫(kù)，得到待選化合物，并預(yù)測(cè)新化合物的活性。第40頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子形狀分析法（Molecularsharpeanalysis，MSA）認(rèn)為藥物分子有多種構(gòu)象，每種構(gòu)象可視為一種形狀，藥物活性與這些形狀對(duì)受體的活性部位（空穴）的適應(yīng)能力有關(guān)。該方法的操作過(guò)程是；①計(jì)算各藥物分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。②將分子構(gòu)象進(jìn)行疊合，一般以活性最強(qiáng)者為模板，其他分子與其合理疊合。③求出分子形狀參數(shù)，包括