十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室2021/3/29星期一1學(xué)習(xí)要求掌握ACEI的基本藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥的基本藥理作用、應(yīng)用。熟悉卡托普利、氯沙坦的藥理作用、應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。了解其他ACEI及AT1受體拮抗藥的特點(diǎn)。2021/3/29星期一2思考：

AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題2021/3/29星期一3第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）

RAS是一個(gè)重要體液系統(tǒng),在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用。2021/3/29星期一42021/3/29星期一5

血管緊張素原激肽原

腎素激肽釋放酶

血管緊張素Ⅰ

緩激肽

⑴

ACE

血管緊張素Ⅱ

無活性物PGE2EDRF

⑵血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)血管舒張（分泌醛固酮）

增殖收縮水鈉潴留外周阻力↓外周阻力↑血壓↑血壓↓2021/3/29星期一6作用于RAS的藥物分類1、ReninAntagonists腎素抑制劑2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管緊張素受體特異性阻斷藥2021/3/29星期一7AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡreceptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡ

receptor

antagonists

2021/3/29星期一8第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類

1．化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系：

ACE活性部位有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+，是ACEI有效基團(tuán)必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。2021/3/29星期一9肽鏈的羰基與ACE的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；脯氨酸羧基與ACE的正電荷部位（精氨酸）以離子鍵結(jié)合；巰基與ACE的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。2021/3/29星期一10ACEI與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：（1）含有巰基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基(-COOH)：如依那普利、雷米普利、培吸普利、貝那普利等。（3）含有磷酸基(POO-)：如福辛普利。一般來說，含羧基的ACEI比其他兩類與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。

2021/3/29星期一112．活性藥與前藥

許多ACEI為前藥（prodrug）

如依那普利含有-COOC2H5，它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為-COOH，成為依那普利酸（enalaprilat），才能與Zn2+結(jié)合起作用

福辛普利（fosinopril）的-POOR必須轉(zhuǎn)化為含-POOH的福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作用。2021/3/29星期一122021/3/29星期一13否2021/3/29星期一14二、藥理作用與應(yīng)用

1.基本藥理作用阻止AngⅡ的生成：取消AngⅡ收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升血壓與促心血管肥大增生等作用利于防治高血壓、心衰與心血管重構(gòu)。2021/3/29星期一15保存緩激肽的活性：

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察發(fā)現(xiàn)長期用ACEI降壓時(shí)，其降壓作用與血漿AngⅡ水平無平行關(guān)系。提示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降壓的唯一機(jī)制。

2021/3/29星期一16

抑制緩激肽降解激活激肽B2受體激活磷酯酶C（PLC）產(chǎn)生IP3釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活NO合酶產(chǎn)生NO

激活細(xì)胞膜磷酯酶A2（PLA2），誘生PGI2。

NO與PGI2有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。2021/3/29星期一17保護(hù)血管內(nèi)皮與抗動(dòng)脈粥樣硬化：

通過減少氧自由基產(chǎn)生、抑制緩激肽降解等，保護(hù)血管內(nèi)皮，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張作用抗動(dòng)粥作用與抗氧化，減少LDL氧化有關(guān)?？剐募∪毖c心肌保護(hù)：可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。對(duì)胰島素敏感性的影響：

增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。推測由緩激肽介導(dǎo)。2021/3/29星期一182.臨床應(yīng)用高血壓：療效好輕中度單用ACEI加用利尿藥增效，比加大ACEI劑量更有效腎性高血壓因腎素水平高，ACEI特別有效，對(duì)心、腎、腦等有保護(hù)作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。伴心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人為首選藥。2021/3/29星期一19

優(yōu)越性：適于各型高血壓，不伴反射性心率加快可使血管形態(tài)變化，提高血管順應(yīng)性久用不易引起電解質(zhì)紊亂和代謝障礙2021/3/29星期一20充血性心衰與心梗：

●降低心衰死亡率，改善充血性心衰預(yù)后，延長壽命

●效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步

●降低心梗并發(fā)心衰的病死率，改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流2021/3/29星期一21糖尿病性腎病和其他腎?。?/p>

●機(jī)制：舒張腎出球小動(dòng)脈；保存緩激肽活性●改善或阻止1、2型糖尿病的腎功惡化。

●對(duì)其他原因引起的腎功障礙如高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等也有療效，且能減輕蛋白尿。●但不能用于腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病。2021/3/29星期一22三、不良反應(yīng)輕微。偶有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭昏、頭痛、疲倦等CNS反應(yīng)，還有：

1．首劑低血壓：見于口服吸收快、生物利用度高的藥物，如卡托普利

2．咳嗽：無痰干咳常見，是被迫停藥的主因。西方報(bào)道發(fā)生率為6％～12％。東方女性不吸煙者與老年人更高。偶有支氣管痙攣。兩者原因可能是ACEI使緩激肽、PG、P物質(zhì)在肺內(nèi)蓄積。2021/3/29星期一23

3．高血鉀：使醛固酮減少的結(jié)果。

4．低血糖：增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。

5．腎功能損傷

在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，ACEI加重腎功能損傷。舒張出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，使腎濾過率降低所致。2021/3/29星期一246．妊娠與哺乳胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強(qiáng)的ACEI如雷米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故哺乳婦忌服。7．血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽或代謝產(chǎn)物有關(guān)，須停藥。8．含-SH的ACEI的不良反應(yīng)：味覺障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等。2021/3/29星期一25四、常用ACEI的特點(diǎn)卡托普利（captopril）第一個(gè)口服有效的含巰基ACEI。

【藥理作用】

●降壓作用起效快，口服后30min開始降壓，1h達(dá)高峰●降壓效果與患者的RAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)

●含-SH，有自由基清除作用，故對(duì)心肌缺血再灌注損傷有防治作用2021/3/29星期一26【體內(nèi)過程】

●口服吸收快，生物利用度75％，食物影響吸收，宜進(jìn)餐前服用。

●血漿蛋白結(jié)合率3O％。

●體內(nèi)分布廣，但CNS及哺乳婦女乳汁濃度低。

●T1/2為2h

●40～50％原形腎排，其余以代謝物形式腎排。2021/3/29星期一27【臨床應(yīng)用】1．高血壓

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死：保護(hù)缺血心肌，減輕再灌損傷及再灌引起的心律失常

4．糖尿病性腎病

FDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACEI。【不良反應(yīng)】

青霉胺樣反應(yīng)。禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄及孕婦。2021/3/29星期一28第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥理作用與應(yīng)用在受體水平阻斷RAS，對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久，作用專一。有氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、伊白沙坦(erbesartan)等。2021/3/29星期一29AT1受體被阻滯，AngⅡ收縮血管與刺激醛固酮釋放的作用受抑制，使血壓降低。減輕心臟后負(fù)荷，治療心衰。阻止AngII促進(jìn)心血管細(xì)胞增殖肥大，防治心血管重構(gòu)。反饋增加血漿腎素，使AngⅡ增多，激活A(yù)T2受體，進(jìn)而激活緩激肽-NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心衰。2021/3/29星期一302021/3/29星期一31+↑↑+↑↑+↑↑2021/3/29星期一32氯沙坦（losartan）

1．本身及活性代謝物選擇性阻斷AT1