早產(chǎn)兒呼吸暫停的診治

概念早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）是指呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過心電監(jiān)護/血氧儀作出診斷類型中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停止10-25%阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停止10-25%混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時間內(nèi)多導睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作50-75%AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關國外報告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國內(nèi)近年來報告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達90%胎齡越小，AOP消失需要的時間越長AOP的終止時間與胎齡呈負相關

胎齡<34周呼吸暫停足月時消失（37-40周）胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關國外報告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達85%，胎齡越小發(fā)生比例越高國內(nèi)近年來報告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達90%胎齡越小，AOP消失需要的時間越長發(fā)病機制呼吸暫停的發(fā)病機制仍不清楚，目前多傾向于認為是呼吸功能生理性不成熟而非一種病理狀態(tài)對低氧、高碳酸血癥的呼吸反應不成熟和肺牽張反射過度抑制可能在AOP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用一些疾病、藥物可能誘發(fā)或加重AOP的發(fā)生發(fā)病機制早產(chǎn)兒呼吸特點呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運動腹式呼吸快動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重對低氧的反應表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長時間的通氣下降對高碳酸血癥的反應表現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會導致呼吸暫停、心動過緩及低血壓發(fā)病機制神經(jīng)遞質(zhì)與呼吸暫停已發(fā)現(xiàn)多種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的活性異常增強在AOP的發(fā)生中起重要作用，包括γ-氨基丁酸（GABA）、腺苷等GABA在胎兒期和出生后早期呈高表達在動物實驗中已證實抑制GABA可防止低氧時的通氣抑制和增加高碳酸血癥時的呼吸頻率，并能顯著削弱喉刺激引起的呼吸抑制發(fā)病機制神經(jīng)遞質(zhì)與呼吸暫停腺苷是腦內(nèi)神經(jīng)元三磷酸腺苷代謝產(chǎn)物。不僅具有抑制呼吸的作用，還與GABA在調(diào)節(jié)呼吸中存在交互作用，阻斷GABAa受體能解除腺苷激動劑CGS-1680（CGS）誘導的膈肌收縮力降低后引發(fā)的呼吸暫停。許多GABA能神經(jīng)元上有腺苷受體表達。腺苷與其受體結(jié)合后誘導GABA釋放并抑制呼吸導致呼吸暫停的發(fā)生

發(fā)病機制遺傳學與呼吸暫停最近研究發(fā)現(xiàn)，同性別雙胞胎早產(chǎn)兒AOP的遺傳率達87％，說明遺傳趨向性在AOP的發(fā)生中也起非常重要的作用。Tamim等首次報道了父母近親結(jié)婚早產(chǎn)兒的AOP發(fā)生率較其他早產(chǎn)兒高。因此，遺傳學研究可能會為AOP的發(fā)病機制研究提供新的思路

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

睡眠狀態(tài)與呼吸暫停早產(chǎn)兒有80％的時間處于睡眠狀態(tài)，而大部分的睡眠屬于快速動眼睡眠（REM。觀察發(fā)現(xiàn)，快速動眼睡眠期的呼吸運動較安靜睡眠不穩(wěn)定，更易發(fā)生呼吸暫停，從快速動眼睡眠覺醒后的早產(chǎn)兒易發(fā)生喉部關閉而導致AOP發(fā)生。因此，喚醒發(fā)生AOP的早產(chǎn)兒可能會更加重呼吸暫停癥狀而不是終止它

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

其他疾病與藥物盡管呼吸控制不成熟是AOP發(fā)生的主要原因，許多疾病或藥物可能誘發(fā)或加重AOP。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病都可能誘發(fā)AOP，而呼吸暫停的發(fā)生也可能在一定程度上反映神經(jīng)系統(tǒng)受損的程度。AOP也可能是全身或局部感染的共同表現(xiàn)。貧血時由于紅細胞攜氧能力下降導致細胞缺氧，也能誘導AOP發(fā)生。其他與AOP發(fā)生有關的因素還包括血糖、電解質(zhì)不穩(wěn)定，動脈導管未閉等

誘發(fā)或加重呼吸暫停的其他因素

胃食管反流與呼吸暫停在臨床上，胃食管反流（GER）通常與AOP的發(fā)生同時出現(xiàn)，但目前還沒有證據(jù)表明胃食管反流與AOP之間的因果關系由于新生兒的反流物多呈中性甚至堿性，采用傳統(tǒng)檢測食管pH值變化的方法可能會低估反流事件或忽略由非酸性反流引發(fā)的AOP。最近研究認為，聯(lián)合多通道腔內(nèi)阻抗技術(shù)（MII）和pH監(jiān)測法能監(jiān)測酸性和非酸性反流事件。目前仍沒有發(fā)現(xiàn)胃食管反流與AOP關系的直接證據(jù)。因此，目前也沒有證據(jù)支持應用抗反流藥物治療AOP

治療AOP的治療原則包括降低呼吸功和增強呼吸動力

臨床有效的治療方法

俯臥位在臨床上，俯臥位能增強胸腹呼吸運動時的協(xié)調(diào)性并能穩(wěn)定胸壁而不影響呼吸方式和氧飽和度許多研究發(fā)現(xiàn)，俯臥位能降低AOP發(fā)生率。進一步研究發(fā)現(xiàn)，頭抬高15°俯臥位能消除48.5％的氧飽和度降低擺好患兒體位應在接受其他有效治療前，作為一線治療方法

臨床有效的治療方法

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和間歇正壓通氣(IPPV)

CPAP被認為是目前最安全有效治療新生兒呼吸暫停的方法通過鼻罩或面罩輸送持續(xù)的空氣氧氣混合氣體，在氣道上產(chǎn)生正壓，防止上氣道及肺泡塌陷，可增加功能殘氣量和降低呼吸功，改善氧合和降低心動過緩的發(fā)生

臨床有效的治療方法

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和間歇正壓通氣(IPPV)

CPAP經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)也可用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可以看成是經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)的增強NIPPV能有效治療AOP，并能防止氣管插管后拔管失敗，減少機械通氣的使用治療AOP的關鍵是改善呼吸功，同步模式的NIPPV或者可變流量的CPAP有同樣的效果

臨床有效的治療方法

甲基黃嘌呤類藥物目前甲基黃嘌呤類藥物仍是治療AOP的主要藥物，包括茶堿、咖啡因和氨茶堿，甲基黃嘌呤類是非選擇性腺苷受體拮抗劑，能增加化學感受器對CO2的敏感性，增加每分通氣量，還能增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出及改善氧合作用系統(tǒng)評價顯示茶堿和咖啡因在開始治療的2～7d內(nèi)均能有效減輕呼吸暫停的發(fā)生?？Х纫虻难獫{半衰期為100h，相較于茶堿的30h，咖啡因有更安全的治療范圍

臨床有效的治療方法

甲基黃嘌呤類藥物咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認知發(fā)育延遲的發(fā)生。提示咖啡因可能在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用甲基黃嘌呤類藥物常見不良反應有心動過速、心率不齊、易激惹、消化道癥狀（如腹脹、喂養(yǎng)不耐受、嘔吐等）所有甲基黃嘌呤類藥物都有溫和的利尿作用，提示在給與此類藥物治療時需適量增加患兒熱量的攝入

其他治療方法

感覺刺激許多研究發(fā)現(xiàn)感覺刺激，包括觸覺、嗅覺刺激對AOP治療有效作為最常用的干預措施，觸覺刺激可能通過對腦干產(chǎn)生非特異性的興奮性來引發(fā)呼吸近年來嗅覺刺激對AOP的作用得到重視。愉悅的氣味可以增加呼吸動力，這在快速動眼睡眠時期作用更明顯

其他治療方法

吸入CO2

CO2

是刺激哺乳動物呼吸的生理興奮劑，而AOP的發(fā)病機制之一是早產(chǎn)兒CO2

生理基線低于發(fā)生呼吸暫停閾值將CO2

提高至閾值1～2mmHg以上可能會減輕或終止呼吸暫停發(fā)生不過患兒可能會對吸入的CO2

快速產(chǎn)生耐受，長期應用性仍需進一步評估

其他治療方法

口胃飼管代替鼻胃飼管上呼吸道阻力增加也是AOP的發(fā)病機制之一，用口胃飼管代替鼻胃飼管可能有利于呼吸暫停的早產(chǎn)兒一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，置胃管對于AOP時心動過緩和氧飽和度下降無明顯影響，且口胃飼管代替鼻胃飼管并未顯出優(yōu)越性。一項回顧性分析顯示，在有胃食管反流的早產(chǎn)兒采用經(jīng)幽門喂養(yǎng)可減少呼吸暫停和心動過緩的發(fā)生次數(shù)在對有呼吸暫停的早產(chǎn)兒采用何種喂養(yǎng)方式最佳仍需進一步研究

其他治療方法

降低體溫早產(chǎn)兒體溫升高會使呼吸節(jié)律不穩(wěn)定，適當使環(huán)境溫度低于中性體溫可能有利于減少AOP發(fā)生。但同時環(huán)境溫度過低時不利于早產(chǎn)兒血液循環(huán)及代謝，因

此，對于發(fā)生呼吸暫停的早產(chǎn)兒具體的溫度設置范圍仍需進一步研究

其他治療方法

紅細胞輸注貧血會誘發(fā)AOP，輸注紅細胞懸液增加其攜氧能力可能有利于AOP的治療。不過目前仍沒有證據(jù)支持輸血治療AOP有研究顯示，給中重度貧血的AOP患兒輸血對心動過緩的發(fā)生率無明顯影響，并且發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量兒輸血后不僅沒有改善，反而增加支氣管肺發(fā)育不良和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率

其他治療方法

多沙普侖多沙普侖作用類似于甲基黃嘌呤類藥，與甲基黃嘌呤類藥有協(xié)同作用，低劑量主要是外周作用，較大劑量主要作用于中樞，能增加呼吸頻率和每分鐘通氣量。由于不確定的不良反應，目前對多沙普侖的應用仍存在爭議。臨床常用劑量1.5mg/(kg·h)短期不良反應包括易激惹胃潴留和血壓不穩(wěn)定。不推薦常規(guī)使用多沙普侖，而應用于對甲基黃嘌呤治療抵抗的患兒

小結(jié)呼吸暫停是是早產(chǎn)兒常見癥狀，持續(xù)時間