第二篇

疾病的分子生物學基礎(chǔ)

生物化學與分子生物學教研室

李有杰

Molecularbiology疾病

基因型

基因表型

基因或基因組中存在的變異或多態(tài)性

基因變異在表達產(chǎn)物的表現(xiàn)

蛋白質(zhì)修飾狀態(tài)的改變→功能改變

疾病的分子機制

{

第十章

基因變異與疾病

Molecularbiology前言

性狀：生物所具有的形態(tài)、功能或生化的特點

基因

變異：

在世代傳遞過程中，基因的組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變，從而引起性狀的改變

單核苷酸多態(tài)性

拷貝數(shù)多態(tài)性

意義

?進化的源泉

?表型多樣性和疾病易感性的遺傳學基礎(chǔ)

?遺傳病產(chǎn)生的根源

MolecularbiologyShangWJ致病突變：導致疾病發(fā)生的基因變異生殖系突變體細胞突變突變基因可通過生殖細胞產(chǎn)生的配子傳遞給后代，使后代產(chǎn)生遺傳病，是人類遺傳病的本質(zhì)之一生殖細胞以外的突變是引發(fā)腫瘤的重要因素前言Molecularbiology第一節(jié)

基因變異的基本概念

一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變

二、人基因組中有多種類型的基因變異

三、基因變異是可以遺傳的

基因變異：是指DNA的序列組成或結(jié)構(gòu)在傳遞過程發(fā)生了改變，也稱基因突變

Molecularbiology一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變

依據(jù)基因變異在人群中的分布和生物學效應(yīng)，將其分為DNA多態(tài)性和致病突變

?DNA多態(tài)性

著重說明DNA序列在人群中不同個體、不同等位基因間的差異性

?致病突變

強調(diào)遺傳變異會引起基因功能的顯著改變

?中性突變：發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因上而不影響基因功能的基因突變

Molecularbiology二、人基因組中有多種類型的基因變異

依據(jù)：DNA序列變異的物理形態(tài)及其對基因功能的影響

?點突變（pointmutation）

?大片段突變（grossmutation）

?短串聯(lián)重復(fù)突變（shorttandemrepeatmutation,STRmutation）

?拷貝數(shù)變異（CNV）

每一類基因變異均包含DNA多態(tài)性和致病突變

MolecularbiologyShangWJ人基因組中三類常見的DNA多態(tài)性變異類型定義人基因組中的頻率SNP給定人群中基因組的給定位點發(fā)現(xiàn)的單個核苷酸變異，人群中出現(xiàn)的頻率>1%人基因組中約有1000萬個STR可變數(shù)目的1~6bp核心單元組成的重復(fù)序列，一般總長度<200bp人基因組中至少有100萬個，約占人DNA序列的3%CNV人類基因組中大小從≥1kb到超過Mb不等的DNA片度的拷貝數(shù)變異，它包括到位、缺失、插入重復(fù)等的拷貝數(shù)變異，人群中出現(xiàn)的頻率>1%時，稱為拷貝數(shù)多態(tài)性目前尚不清楚，估計≥50kb的LCV約占人DNA序列的12%Molecularbiology幾種常見的結(jié)構(gòu)基因突變

點突變

突變類型

定義

生物學效應(yīng)

同義突變

發(fā)生在三聯(lián)密碼子的第三位堿基

仍編碼相同的氨基酸，不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可不產(chǎn)生表型變化

錯義突變

通常涉及三聯(lián)密碼的頭二位堿基中的一個

氨基酸發(fā)生改變，當影響蛋白質(zhì)活性中心時，影響其功能，有時不影響蛋白質(zhì)的活性，無明顯表型改變

無義突變

突變使編碼氨基酸的密碼子變成三個人類基因終止密碼子之一

多肽鏈合成提前終止，通常產(chǎn)生無活性的多肽鏈

Molecularbiology突變類型

定義

生物學效應(yīng)

剪接突變

位于內(nèi)含子與外顯子內(nèi)或交界處影響RNA剪接的突變

使剪接效率降低或產(chǎn)生異常剪接子，抑制正?；虮磉_

啟動子突變

位于啟動子區(qū)影響基因轉(zhuǎn)錄的突變

使受累基因轉(zhuǎn)錄水平抑制或增強

移碼突變

在DNA分子中插入、缺失少數(shù)幾個非三的整倍數(shù)的堿基

突變位點以下的所有氨基酸序列發(fā)生改變，由于其下游出現(xiàn)新終止密碼使產(chǎn)生縮短或延長的多肽鏈，蛋白質(zhì)失活或功能異常

幾種常見的結(jié)構(gòu)基因突變

點突變

Molecularbiology幾種常見的結(jié)構(gòu)基因突變

大片段突變和STR突變

突變類型

定義

生物學效應(yīng)

大片段

突變

缺失

在特定位點減少了一段數(shù)十到數(shù)千個堿基對DNA片段

結(jié)構(gòu)基因序列丟失使基因產(chǎn)物缺如；重排造成編碼產(chǎn)物異?；蛴绊懟虮磉_

插入

在特定位點增加了一段數(shù)十到數(shù)千堿基對DNA片段

使插入點序列重排導致受累基因表達失活或激活

重排

特定位點的DNA片段的排列順序改變，如倒位、重復(fù)等

通?？墒够虮磉_產(chǎn)物劑量增加或影響基因表達，導致細胞功能的紊亂

STR突變

三聯(lián)體重復(fù)擴增

DNA中的三個核苷酸重復(fù)序列的拷貝數(shù)異常擴增

一般發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因區(qū)，通過影響基因的表達導致受累基因功能異常

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Molecularbiology基因變異與蛋白質(zhì)的活性改變的關(guān)系

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Molecularbiology三、基因變異是可以遺傳的

Molecularbiology第二節(jié)

基因變異的生物學效應(yīng)

?功能失去性突變

?功能獲得性突變

?使基因功能減弱

?使基因功能增強

?單倍型不足

?反義RNA轉(zhuǎn)錄/基因組修飾

?轉(zhuǎn)錄因子基因變異

?影響mRNA穩(wěn)定性的變異

?顯性負效應(yīng)

?轉(zhuǎn)錄增強作用

?增強子的位置效應(yīng)

?劑量效應(yīng)

?SNP創(chuàng)造新啟動子

?獲得性RNA堆積

Molecularbiology單倍型不足

?給定基因的兩個拷貝中的一個等位基因發(fā)生突變或缺失，另一個拷貝的表達產(chǎn)物不足以維持正常的細胞功能

?GATA3與HDR綜合征

?抑癌基因失活與腫瘤

使基因功能減弱的變異

?單倍型：人體二倍體細胞中成對染色體中的一條染色體的全部基因組

Molecularbiology反義RNA轉(zhuǎn)錄/基因組修飾

?結(jié)構(gòu)完整的基因由于反義RNA封閉和甲基化作用而沉默

×

使基因功能減弱的變異

Molecularbiology使基因功能減弱的變異

轉(zhuǎn)錄因子基因變異

?轉(zhuǎn)錄因子的基因發(fā)生突變，產(chǎn)生異常的調(diào)節(jié)因子，即會影響其調(diào)節(jié)的下游基因的正常轉(zhuǎn)錄，導致基因功能減弱的生物學效應(yīng)

?GATA1與β-地貧

?HSF4與兒童白內(nèi)障

β-珠蛋白正常表達

β-珠蛋白正常表達量減少

Molecularbiology使基因功能減弱的變異

影響mRNA穩(wěn)定性的變異

?mRNA非翻譯區(qū)的變異導致mRNA穩(wěn)定性下降

?α-珠蛋白變異與α-地貧

Molecularbiology使基因功能減弱的變異

顯性負效應(yīng)

?基因變異導致參與組成蛋白質(zhì)復(fù)合體的某一成員蛋白產(chǎn)生功能缺陷，該突變蛋白雖仍能與野生型蛋白形成多蛋白復(fù)合體，但卻是該蛋白復(fù)合體完全或部分喪失了功能，引發(fā)顯性表型

?P53與腫瘤

?長Q-T間期綜合征

Molecularbiology第二節(jié)

基因變異的生物學效應(yīng)

?功能失去性突變

?功能獲得性突變

?使基因功能減弱

?使基因功能增強

?單倍型不足

?反義RNA轉(zhuǎn)錄/基因組修飾

?轉(zhuǎn)錄因子基因變異

?影響mRNA穩(wěn)定性的變異

?顯性負效應(yīng)

?轉(zhuǎn)錄增強作用

?增強子的位置效應(yīng)

?劑量效應(yīng)

?SNP創(chuàng)造新啟動子

?獲得性RNA堆積

Molecularbiology使基因功能增強的變異

轉(zhuǎn)錄增強作用

?一部分調(diào)節(jié)序列的變異會增強基因轉(zhuǎn)錄，使基因表達水平提高，產(chǎn)生異常表型

?人類遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（HPFH）

?另一方面，一些轉(zhuǎn)錄因子與某些DNA特異性序列結(jié)合，可抑制基因轉(zhuǎn)錄活性

?當該轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生變異或者與之結(jié)合的DNA序列產(chǎn)生突變時，其結(jié)合性能改變，從而使其對下游的靶基因失去轉(zhuǎn)錄抑制作用

?WT1與Wilms腫瘤

Molecularbiology使基因功能增強的變異

增強子的位置效應(yīng)

?

δβ-地貧

?增強子：距離調(diào)控的靶基因啟動子1～30Kb

通過調(diào)節(jié)特有的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)及其特異性蛋白因子的結(jié)合作用接近被調(diào)節(jié)的靶基因

Molecularbiology使基因功能增強的變異

劑量效應(yīng)

?基因拷貝數(shù)的變異是使基因功能增強的主要機制之一

?PMP22基因擴增與腓骨肌萎縮病的

?C-MYC基因擴增與腫瘤

Molecularbiology使基因功能增強的變異

SNP創(chuàng)造新啟動子

?SNP：給定人群中基因組的給定位點發(fā)現(xiàn)的單核苷酸變異

?不直接影響基因編碼功能，但有一些有潛在的調(diào)節(jié)功能

?α-地貧

Molecularbiology使基因功能增強的變異

獲得性RNA堆積

?不同致病基因缺陷引起具有共同臨床表型

肌強直

性腺衰竭

胰島素耐藥性

心血管畸形

白內(nèi)障

肌營養(yǎng)不良

?強直性肌營養(yǎng)不良癥

基因突變對于基因功能的影響，其本質(zhì)性生物學效應(yīng)可以理解為以下兩方