治療慢性心功能不全的

藥物進展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction第一頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/20241第一節(jié)概述

一、CHF的病理生理機制和臨床常用藥物作用的環(huán)節(jié)一）N-內(nèi)分泌變化和心肌重構(gòu) 圖1第二頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/20242 慢性心功能不全 Cardiacglyco. Inotropics

CO↓ 心室充盈壓↑

血管收縮Vasodilators 水鈉潴留Diuretics

-Blocker

交感N張力↑ RAAS↑ACEIARB

Aldantagonist

心臟重構(gòu)第三頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202431.

受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

-受體下調(diào) 正常時 CHF時心肌細(xì)胞膜:

1受體為70－80％ 50％

2、

為20－30％ 50％（但 反應(yīng)性

部分與G 蛋白脫偶聯(lián)）

第四頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/20244

受體激酶（

ARK1）活性升高，增加

1受體的磷酸化，是

受體脫敏感的重要原因。

治療可考慮：

受體

劑－美托洛爾，卡維地洛

拮抗過高的交感神經(jīng)活性,上調(diào)

1受體。心肌重構(gòu)

第五頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202452、Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)

AngⅡ：強的血管收縮和促生長作用，與 心臟的重構(gòu)有關(guān)。

AT1受體-促生長和促進纖維化作用 AT2受體-抗肥厚或抗增值，但促進凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢釋放NA， ↑Ald的分泌等 （圖2）

第六頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202463.醛固酮(Aldosterone)水、鈉潴留和排鉀引起心肌和血管的纖維化其他： 直接損傷心肌和血管; 損傷壓力感受器的功能; ↑交感N的功能，↓副交感N;

↓第七頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202474.心臟重構(gòu)（Cardiacremodeling）定義:在心臟損傷或在血液動力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時，由于分子和基因表達的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。顯微鏡：心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。

宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。第八頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/20248與心臟重構(gòu)有關(guān)的因素：壓力超負(fù)荷（室壁張力）交感神經(jīng)激活(如1受體）AngⅡ醛固酮其他： 內(nèi)皮素、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、NO水平↓和氧化應(yīng)激等第九頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/2024950-80年代：血液動力學(xué)異常 80年代:神經(jīng)內(nèi)分泌變化還對心肌有直接損害 90年代以后: 心肌重塑是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制。

N-內(nèi)分泌變化

心肌重構(gòu)

加重心肌損傷和心功能

N-內(nèi)分泌變化

惡性循環(huán)。調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)的藥物： ACEI、-阻斷藥、醛固酮拮抗藥等。 它們均已被證實可以明顯降低CHF病人的發(fā)病率和死亡率。第十頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202410（二）其他與CHF發(fā)展有關(guān)的病理生理因素精氨酸加壓素（argininevasopressin，AVP）

利鈉肽（natriureticpeptides） 心房利納肽（ANP）：主要在心房形成 腦利鈉肽或B型利鈉肽（BNP）：最初從豬的腦組織中分離獲得，更多在心室形成 C型利納肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎、小腸。

三者均被中性內(nèi)肽酶所降解。第十一頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202411內(nèi)皮素（endothelin，ET）：ET-1細(xì)胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6（胺、氨）細(xì)胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征

第十二頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202412二、CHF藥物治療的發(fā)展史1.洋地黃期。1785年英國醫(yī)師Withering，1841年2.利尿藥期。1920年代汞利尿劑 50年代后期，噻嗪類利尿藥3.血管擴張藥期。20世紀(jì)70年代初4.新的正性肌力藥期。20世紀(jì)70年代后期5．ACE抑制藥期。從1980年代后期開始 基因治療，干細(xì)胞治療CHF第十三頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202413

三、CHF的治療藥物及其分類

常用藥物 正在開發(fā)和評價中的藥ACEI和ARB Renin抑制藥

-受體阻斷藥加壓素拮抗藥利尿藥 ET受體拮抗藥強心苷 中性內(nèi)肽酶抑制藥血管擴張藥人重組B-型利鈉肽醛固酮受體拮抗藥代謝治療正性肌力藥 輔酶Q10 TNF

拮抗藥 生長激素和生長激素釋放肽第十四頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202414第二節(jié)CommonlyUsedAgents

ACEI

CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用機制

↓ACE；↓激肽酶 （圖2）第十五頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202415

血管緊張素原

腎素

非ACE途徑 AngI 失活

ACEACEI

激肽酶

AngII 緩激肽AT1受體

拮抗藥

AT1受體 AT2受體 緩激肽R

血管收縮

相反

促進NO和 交感N激活

促凋亡

PGI2生成

Ald釋放

重構(gòu)

擴血管，抗AngII第十六頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202416（二）ACEI治療CHF的臨床效果和評價基石，是CHF標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物降低心室重構(gòu)的發(fā)生率; 提高生存率; 提高運動耐力; 提高生活質(zhì)量。第十七頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202417歐洲心臟病學(xué)會: 治療左室收縮功能不全的一線治療藥物。1999年在美國治療慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，無論是否有癥狀，均應(yīng)使用ACEI。

第十八頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202418（三）藥物及劑量在CHF時，高劑量的ACEI比低劑量效果好。以低劑量開始，逐漸增量至最大耐受劑量。達到靶劑量后，長期維持，不應(yīng)輕易撤藥。第十九頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202419根據(jù)國外大規(guī)模實驗結(jié)果，推薦采用以下劑量：卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；賴諾普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。第二十頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202420AngiotensinⅡReceptorAntagonistsorBlockers,ARBs

1、為何用？AngⅡ的產(chǎn)生有ACE非依賴途徑;緩激肽含量增多導(dǎo)致副作用，如咳嗽。

因此采用ARBs，阻斷AngⅡ受體來拮抗AngⅡ的作用，治療CHF有極大的吸引力。第二十一頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/2024212、臨床應(yīng)用評價：沒有足夠的證據(jù)證實ARBs比ACEI優(yōu)越?？勺鳛椴荒苣褪蹵CEI的替代治療。

原因： 1)ARBs對緩激肽無影響；

2)AT1受體在CHF時下調(diào)，減弱其作用； 3）拮抗AT1受體，AngⅡ可能轉(zhuǎn)而主要激動能 引起細(xì)胞凋亡的AT2受體.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合應(yīng)用來控制CHF應(yīng)是合理的,目前在評價。

第二十二頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202422

-blockers

1975年，將

受體阻斷藥proctolol用于擴張性心肌病導(dǎo)致的嚴(yán)重CHF。1980年代，發(fā)現(xiàn)部分患者用

受體阻斷藥后取消了心臟移植的治療計劃。1993年，報道 ACEI+metoprolol/sotalol可進一步改善擴張性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。對心肌缺血引起的CHF亦有良好的療效。尚可降低死亡率。1999年，大量的研究表明carvedilol的療效最好（兼具阻斷

1、

2、

1受體和抗氧化作用），可使慢性CHF的總死亡率降低65%。第二十三頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202423一）治療CHF的作用機制1.抗CHF時過高的交感神經(jīng)作用：（1）↓HR、抗心律失常。（2）抑制外周血管收縮；（3）抑制RAAS激活；（4）抑制CHF時高濃度的NA對心肌的直 接毒性。第二十四頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/2024242.久用上調(diào)

1受體。3.非選擇性

阻斷藥卡維地洛阻斷突觸前膜的

2受體，抑制NA釋放。

4.非選擇性

阻斷藥卡維地洛阻斷

1受體，擴張血管，抑制心肌重構(gòu)。

5.非選擇性

阻斷藥卡維地洛具有強烈的抗氧化作用、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等。第二十五頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202425二）應(yīng)用及藥物劑量1、各種原因?qū)е碌腃HF。療效最好的為擴張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF。病情穩(wěn)定的CHF。2、從小劑量開始逐漸增量。 Metoprolol：不阻斷

2受體，不導(dǎo)致血管阻力增加。初始劑量為5mg/日，2-3個月達到目標(biāo)劑量為100-150mg/日。 Carvedilol：3.125mg/日，2-3個月達50mg/日。 FDA批準(zhǔn)用于CHF的

-阻斷藥只有卡維地洛 第二十六頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202426聯(lián)合用藥：

阻斷藥+ACEI（或+螺內(nèi)酯）

阻斷劑抑制腎素分泌，ACEI降低血CA；

阻斷藥+洋地黃+利尿藥等。

第二十七頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202427（三）不良反應(yīng)和禁忌癥BP↓、HR↓、暫時心功惡化。久用不能突停。 忌用或慎用： 1.急性CHF。因為在急性CHF，交感N的興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機制。 2.伴有哮喘、低血壓、HR<60次/分、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者。 3.NYHAⅢ級的不穩(wěn)定CHF,和NYHAⅣ級者。第二十八頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202428利尿藥（Diuretics）抗CHF時的水、鈉潴留，通常用于控制CHF的癥狀。不能預(yù)防CHF的惡化。在病人有液體潴留、明顯的肺充血和外周水腫時才需要應(yīng)用利尿藥。

利尿劑不是CHF的一線治療藥物，應(yīng)該在給與ACEI后再考慮應(yīng)用利尿藥。第二十九頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202429強心苷（Cardiacglycosides）（一）作用機制抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶

促進Ca2+通過VDC或電壓依賴的Na+通道進入心肌細(xì)胞內(nèi)降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性

增敏壓力感受器；

提高迷走神經(jīng)的活性。第三十頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202430（二）治療CHF的應(yīng)用及其評價1.用于嚴(yán)重CHF，且對ACEI、利尿劑和

-阻斷藥治療反應(yīng)不佳的病人。2.CHF伴有房顫和竇性心律者，也可用于舒張功能不全的病人。第三十一頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202431血管擴張藥（一）常用的血管擴張藥硝酸酯類（nitrites），以舒張小靜脈為主，可用于肺靜脈壓明顯升高，肺淤血癥狀明顯者；肼屈嗪(hydralazin)和鈣拮抗藥，它們以舒張小動脈為主，適用于外周阻力升高者；哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodiumnitroprusside）舒張小動脈和小靜脈，故適用于伴有上述兩種情況的CHF患者。第三十二頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202432（二）血管擴張藥在CHF治療中的評價1.肼屈嗪和硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能應(yīng)用ACE抑制藥,則可以選擇這種聯(lián)合治療。 單獨應(yīng)用常常效果不佳。第三十三頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/2024332.無資料顯示血管擴張藥與ACEI聯(lián)合應(yīng)用能夠提高療效、降低死亡率和發(fā)病率。 另外，高劑量的肼屈嗪、硝酸酯類和ACEI合用會導(dǎo)致低血壓。故不主張三者聯(lián)合應(yīng)用。

3．硝普鈉作用迅速短暫，但低血壓可反射性的增加交感N張力。如果迅速撤藥可能會造成心功能的反跳。適用于急性失代償心衰的治療。

第三十四頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202434

4．未證實鈣拮抗藥對CHF有良好的治療效果。

但至少是安全的，推薦它們用于并發(fā)高血壓的CHF病人。第三十五頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202435

醛固酮拮抗藥

（aldosteroneantagonists）在1999年美國心臟學(xué)會及同年的歐洲心臟病學(xué)術(shù)會議上，有研究者提出了挑戰(zhàn)性的證據(jù)：

醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯使病死率下降；提前終止實驗（原定觀察三年，一年結(jié)束）； 總死亡率下降了30%。

第三十六頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202436(一)作用機制

減輕水、鈉潴留；抑制心肌纖維化。促進心肌細(xì)胞攝CA，抑制其致心律失常和心肌重構(gòu)的作用；增加壓力感受器的敏感性，增強副交感神經(jīng)活性，減少Mg2+和K+的丟失→減少心律失常和猝死。第三十七頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202437（二）臨床效果及其評價為何用？

1）長期應(yīng)用ACEIARBs不能有效降低循環(huán)中醛固酮的水平。2）醛固酮有獨立于AngⅡ以外的對心肌的不良作用。

第三十八頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202438（三）臨床應(yīng)用

各種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致的CHF，在用了ACEI、

受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。2.用ACEI+醛固酮受體拮抗藥（螺內(nèi)酯），可以完全抑制CHF病人的神經(jīng)內(nèi)分泌變化、阻止心室重構(gòu)。需注意高血鉀問題。3.ACEI+螺內(nèi)酯+

阻斷劑，應(yīng)是目前常規(guī)治療CHF的辦法，地高辛只是在用上述藥物后癥狀仍不能控制的情況下使用。第三十九頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202439其他正性肌力藥分為兩類： cAMP-依賴 cAMP-非依賴

一、cAMP-依賴的正性肌力藥第四十頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202440

受體激動藥， 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺(dobutamine) 扎莫特羅(xamoterol) 異波帕胺(ibopamine)等；磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制藥: 米力農(nóng)(milrinone) 氨力農(nóng)(amrinone) 衣諾昔酮(enoximone)等。第四十一頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202441（一）正性肌力的作用機制β受體激動藥:興奮

-受體，激活A(yù)C，cAMP↑

PDEⅢ抑制藥：抑制PDEⅢ,減少cAMP的降解 cAMP↑。cAMP→開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流增加，正性肌力； →刺激心肌和平滑肌細(xì)胞SR攝鈣，正性 心肌松弛性，擴血管。

第四十二頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202442（二）臨床療效及其評價 在CHF時，本類藥的作用難以體現(xiàn)。原因如下： 在CHF時，

1–受體下調(diào)，擬交感N藥作用有限。在CHF時，PDEIII減少了30-50%，因此PDE抑制劑的作用減弱。

大多數(shù)藥物，長期用，不能改善患者的運動能力，反而增加死亡率。 推薦可采用短效的注射用制劑，治療嚴(yán)重的終末期CHF。第四十三頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202443二、cAMP-非依賴的正性肌力藥強心苷：通過增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，如洋地黃類維司力農(nóng)(vesnarinone)：刺激肌膜的鈉通道和/或抑制鉀通道鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。第四十四頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202444二、cAMP-非依賴的正性肌力藥

（一）作用機制

增加心肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，可以通過： 抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黃）； 阻斷延遲整流鉀通道來延長動作電位時程（維司力農(nóng)(vesnarinone)；增加Ca2+對收縮蛋白的敏感性（鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。

第四十五頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202445（二）臨床應(yīng)用評價1、維司力農(nóng)： 激動鈉通道、阻滯鉀通道、使鈣增敏和選擇型PDEⅢ抑制特性的藥物，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的活化。

但既使應(yīng)用小劑量，該藥仍能增加病人的死亡率。

第四十六頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/2024462.鈣增敏藥： 通過增加肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性，并延長它們與Ca2+的結(jié)合時間，而增加心肌收縮力。 不會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。

但目前幾乎所有研究中的這類藥物都具有PDE-抑制劑的作用，因而不提高患者的生存率。

尚未被目前的治療指南認(rèn)可或接受，但可能是抗CHF藥物研究的潛在靶點。第四十七頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202447

其他正在開發(fā)和評價中的藥一、內(nèi)皮素拮抗藥（endothelinantagonists） 選擇性的ETA受體拮抗藥和非選擇性的（ETA和ETB受體）拮抗藥，可以改善CHF的動物模型的心功能。 而選擇性ETB拮抗藥則降低CO、增加全身血管的阻力和心臟灌注壓，對CHF不利。第四十八頁，編輯于星期日：三點三分。6/5/202448二、中性內(nèi)肽酶抑制劑Neutralendope