新型降糖藥的臨床應(yīng)用及用藥交待上海市浦東醫(yī)院藥劑科2019.11.07腸促胰素類藥物

GLP-1受體激動劑DPP-4酶抑制劑

SGLT-2受體激動劑

I腸促胰素類藥物

——GLP-1受體激動劑

——DPP-4酶抑制劑腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展二十世紀(jì)初期，人們發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)攝入后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌，從而產(chǎn)生降低血糖的作用。1929年，中國學(xué)者馮德培、侯祥川、林可勝教授在國際上率先發(fā)現(xiàn)并命名了腸抑胃素。同年，Zunz和LaBarre教授發(fā)現(xiàn)在狗身上應(yīng)用這匯總物質(zhì)后可引發(fā)低血糖，進而將該物質(zhì)命名為“腸促胰素”。1969年，Unger和Eisentraut等首先以“腸-胰島軸”來描述腸道和胰島之間的關(guān)聯(lián)，提示這樣一個系統(tǒng)能夠整合從腸道到胰島細(xì)胞之間的營養(yǎng)、神經(jīng)和激素信號，從而調(diào)控胰島素、胰高血糖素、生長抑素或胰多肽的分泌。營養(yǎng)物質(zhì)尤其是碳水化合物可刺激這類激素的釋放，當(dāng)血糖升高時刺激胰島素釋放。腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)腸促胰素是在攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的一種激素一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50g）和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng)，結(jié)果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應(yīng)NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.腸促胰素效應(yīng)靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間(分鐘)016012018002口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖輸注時間016012018002*P0.05;與

靜脈注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖輸注時間2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖胰島素(mU/l)806040200180601200時間

(分)胰島素(mU/l)806040200180601200腸促胰素效應(yīng)非糖尿病組(n=8)2型糖尿病組(n=14)時間

(分)腸促胰素GIP和GLP-1的分泌及代謝SeinoY,FukushimaM,YabeD..JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小腸營養(yǎng)物質(zhì)K細(xì)胞L細(xì)胞分泌腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)

失活腎排泄α名稱葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)分泌部位上消化道的K細(xì)胞回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞排泄迅速被二肽基肽酶(DPP-4)酶解失活,進而由腎排泄與胰腺β細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，促進胰島素分泌，但T2DM的循環(huán)GIP水平正?；蛏?，同時GIP對β細(xì)胞的促胰島素分泌作用顯著降低，對α細(xì)胞也沒有作用，因而限制了其臨床應(yīng)用葡萄糖依賴性的促進胰島素合成和分泌、抑制β細(xì)胞凋亡，一直胰高糖素分泌等GLP-1在體內(nèi)快速降解Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.199412330GLP-1

Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活

半衰期1-2分鐘12330DPP-4提高

GLP-1作用的治療方法:

模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰素類似物)

延長內(nèi)源性活性GLP-1的藥物（DPP-4抑制劑）通過調(diào)節(jié)α及β細(xì)胞功能降低血糖選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物攝入胃胃腸道腸α細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)：

血糖

β細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細(xì)胞的作用：增加和延長GLP-1對α細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素基于GLP-1的藥物GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑基于GLP-1的藥物作用特點遇強則強遇弱則停不容易出現(xiàn)低血糖降糖的同時還有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重

VDPP-4酶抑制劑二肽基肽酶4抑制GLP-1和GIP的滅活促進胰島β細(xì)胞釋放胰島素抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重DPP-4酶抑制劑的作用機制目前上市的5種DPP-4抑制劑西格列汀(捷諾維)β苯乙胺類維格列汀(佳維樂)氰基吡咯烷類沙格列汀(安立澤)氰基吡咯烷類ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648–658,2010.阿格列汀(尼欣娜)嘧啶二酮類衍生物利格列汀(歐唐寧)甲基黃嘌呤類西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀劑量(mg)100mgQD5mgQD50mgBID5mgQD25mgQD半衰期(h)12.42.53.1(活性代謝產(chǎn)物)2-312021.4用藥時間服藥時間不受進餐影響1.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5142.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2各種DPP-4抑制劑的用法用量西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀推薦用法用量100mgQD5mgQD50mgBID5mgQD25mgQD化學(xué)類別β苯乙胺類氰基吡咯烷類氰基吡咯烷類甲基黃嘌呤類嘧啶二酮類衍生物抑制DPP4酶的特點競爭性抑制底物樣酶抑制底物樣酶抑制競爭性抑制競爭性抑制與DPP4酶結(jié)合方式非共價共價共價非共價非共價與DPP4酶結(jié)合方式快慢慢快快活性GLP-1水平的增加2倍2-3倍3倍4倍2-3倍DPP-4VSDPP-8/9＞2600100100＞10000＞14000達峰時間(h)21-41.751-21-2半衰期(h)12.42.53.1(活性代謝產(chǎn)物)2-312021.4蛋白結(jié)合率(%)38＜10975-992024小時對血漿DPP-4活性的抑制80%70%80%80%80%主要CYP異構(gòu)體CYP3A4CYP2C8CYP3A4/5未發(fā)現(xiàn)很少代謝很少代謝主要排泄途徑腎肝/腎肝/腎膽汁/腸道腎原型排泄率792423-9060-71經(jīng)腎排泄率877585576經(jīng)糞排泄率1322158013各種DPP-4與CYP酶相關(guān)的相互作用DPP-4抑制劑藥物相互作用中與XYP酶相關(guān)的描述西格列汀西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用，根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會抑制CYP2D6、2C19或2B6，不會誘導(dǎo)CYP3A4。沙格列汀CYP3A4/5強抑制劑，酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量，應(yīng)用其他CYP3A4/5強抑制劑（如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素），也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg。維格列汀非細(xì)胞色素P450酶系的底物，其對CYP450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以維格列汀不太可能與活性成分為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。利格列汀CYP3A4或Pgp的誘導(dǎo)劑（如利福平）會使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會降至無效的濃度，對于需要使用這類藥的患者，強烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明發(fā)生藥物相互作用的傾向較低。阿格列汀無相關(guān)描述DPP-4抑制劑在肝功能不全患者中的使用方法DPP-4抑制劑肝功能正常輕度/中度受損重度受損西格列汀√√尚無臨床應(yīng)用的經(jīng)驗，由于西格列汀主要經(jīng)過腎清除，預(yù)計嚴(yán)重肝功能不全不會對西格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。沙格列汀√√√維格列汀不能用于開始給藥前ALT和AST大于正常值上限（ULN）3倍的患者。不能用于肝功能不全患者在使用維格列汀的過程中，需要定期檢測肝功能利格列汀√√√阿格列汀√肝功能檢查異常的患者應(yīng)慎重使用DPP-4抑制劑臨床使用建議DPP-4抑制劑臨床使用建議最常見，多為輕、中度，包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。胃腸道不良反應(yīng)與劑量有量效關(guān)系，隨著治療的繼續(xù)和時間的推移，惡心、嘔吐發(fā)生率及其嚴(yán)重程度都隨之下降。不良反應(yīng)及用藥交待1.胃腸道反應(yīng)首次使用應(yīng)該采取低劑量開始，逐漸增加劑量的用藥方式。如果惡心、嘔吐已經(jīng)成為治療的困擾，建議暫時減量，直至耐受性提高。惡心、嘔吐反應(yīng)特別嚴(yán)重者，建議暫緩用藥，或在第一個月內(nèi)保持低劑量。如患者用的是艾塞那肽，建議餐前使用，并提前告知其不良反應(yīng)，使其做好心理準(zhǔn)備。同時告知患者應(yīng)用該類藥物所引起的體重下降與其胃腸道不良反應(yīng)無關(guān)。艾塞那肽不推薦在餐后應(yīng)用，即使患者忘記在餐前應(yīng)用，也不應(yīng)該在餐后補上，而是要等到下一餐前再恢復(fù)用藥。用藥交待GLP-1對胰島素的促分泌作用及對胰高糖素的抑制作用是血糖依賴性的，當(dāng)血糖濃度低于4～5mmol/L時，GLP-1這兩方面的作用均受到抑制。因而腸促胰素類藥物很少發(fā)生低血糖反應(yīng)。與磺脲類降糖藥合用時，低血糖的發(fā)生風(fēng)險會相應(yīng)增加。但是，相比單用胰島素或者艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合用藥，艾塞那肽的使用并不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險。DPP-4抑制劑發(fā)生低血糖的風(fēng)險更低，目前很少有報道。不良反應(yīng)及用藥交待2.低血糖反應(yīng)肝、腎功能受損的老年2型糖尿病患者更容易發(fā)生治療相關(guān)的低血糖。在選擇與磺脲類聯(lián)合用藥時，應(yīng)及時檢測血糖水平并根據(jù)血糖水平及病情調(diào)整磺脲類藥物劑量，減低磺脲類藥的劑量可降低低血糖的發(fā)生率。盡管腸促胰素類藥物低血糖發(fā)生率低，臨床醫(yī)師仍應(yīng)警惕嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，并在嚴(yán)重低血糖發(fā)生時及時給予正確處理。用藥交待2008年Ahmad等人報道了30個使用艾塞那肽的糖尿病患者發(fā)生急性胰腺炎的病例。作者指出，這些病例中至少有90%的病例本身有導(dǎo)致急性胰腺炎的其他病因。美國食品和藥品管理局(FDA)審核了35～40例與艾塞那肽相關(guān)的急性胰腺炎，至少有6例為出血性或壞死性，其中有兩例死亡。利拉魯肽相關(guān)的胰腺炎也有報道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和壞死性的胰腺炎。盡管有相關(guān)報道，但是安全監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)并不能得出腸促胰素類藥物導(dǎo)致急性胰腺炎的直接證據(jù)。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果關(guān)系還不能完全確立。糖尿病本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。糖尿病患者患急性胰腺炎的風(fēng)險是非糖尿病患者的3倍，年輕的2型糖尿病患者(年齡<45歲)患急性胰腺炎的風(fēng)險增加到5倍多。另外，與糖尿病相關(guān)的高三酰甘油血癥和膽石癥也都可能是急性胰腺炎的誘因。在2型糖尿病患者的治療過程中經(jīng)常使用的其他藥物，比如磺脲類、他汀類、貝特類和一些抗高血壓的藥物(包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑)均可引起急性胰腺炎。關(guān)于GLP-1受體激動劑引起急性胰腺炎的機制仍然需要進一步的研究。同時研究也提示GLP-1受體類似物或激動劑也有導(dǎo)致胰腺腫瘤風(fēng)險增加的可能。不良反應(yīng)及用藥交待3.急性胰腺炎——GLP-1受體激動劑特殊不良反應(yīng)

不良反應(yīng)及用藥交待3.急性胰腺炎于初次使用GLP-1的患者，隨著用藥劑量的增加，建議醫(yī)師密切觀察患者情況，留意急性胰腺炎的一些癥狀和跡象，最典型的是持續(xù)嚴(yán)重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有惡心、嘔吐。當(dāng)出現(xiàn)胰腺炎癥狀時應(yīng)仔細(xì)排除引起急性胰腺炎的其他原因。有急性胰腺炎病史病史或者高三酰甘油血癥的患者則應(yīng)慎用艾塞那肽和利拉魯肽。對于服用該類藥物的糖尿病患者，臨床醫(yī)師應(yīng)持續(xù)對其監(jiān)測，用藥交待

嚙齒類動物實驗發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可導(dǎo)致受試動物甲狀腺髓樣癌風(fēng)險增加，但這一結(jié)論在靈長類動物實驗中并沒有得到證實。嚙齒類動物試驗中，按照1天1次的劑量給小鼠皮下注射利拉魯肽，發(fā)現(xiàn)小鼠的甲狀腺C細(xì)胞增生、血清降鈣素水平增高，當(dāng)用8倍于人類正常劑量的利拉魯肽對小鼠進行長期注射時，可誘導(dǎo)出了甲狀腺髓樣癌。但并沒有直接的證據(jù)證明利拉魯肽可引起人類患甲狀腺髓樣癌。大多數(shù)動物實驗證實，長效GLP-1受體激動劑更容易引發(fā)甲狀腺髓樣癌，說明甲狀腺髓樣癌的發(fā)生與持續(xù)的GLP-1受體活動有關(guān)，持續(xù)的GLP-1受體活動刺激了降鈣素的分泌和C細(xì)胞的增生，從而導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。由于人類與嚙齒類動物的甲狀腺GLP-1系統(tǒng)在生物學(xué)上存在很大的不同，很難得出“基于GLP-1的治療會增加患者患甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險”這一結(jié)論。為減少使用GLP-1類似物或受體激動劑的糖尿病患者患甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險，患有多發(fā)性內(nèi)分泌系統(tǒng)腺瘤的患者以及有甲狀腺髓樣癌家族史的患者，禁忌使用利拉魯肽治療。不良反應(yīng)及用藥交待3.甲狀腺髓樣癌——GLP-1受體激動劑特殊不良反應(yīng)

雖然目前并沒有臨床前研究或者臨床研究證實艾塞那肽具有腎毒性，但是已有報道稱有患者使用艾塞那肽治療后出現(xiàn)了腎功能的改變。這些改變包括血清肌酐水平升高、腎損害、加劇慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭，有時需要透析和腎移植。臨床研究顯示，艾塞那肽主要經(jīng)腎臟代謝，人體平均表觀清除率為每小時9.1L，消除半衰期為2.4h。輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率每分鐘30～80ml)注射本品后，清除率僅輕微下降，故不需要調(diào)整劑量。但需要透析的晚期腎病患者，本品清除率可下降至每小時0.9L。嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率小于30ml/min)的糖尿病患者禁用艾塞那肽。伴有輕中度腎功能損害的2型糖尿病患者可以使用標(biāo)準(zhǔn)利拉魯肽治療方案但是關(guān)于利拉魯肽可以在更為嚴(yán)重的腎功能損害病例中使用的研究仍然很有限。利拉魯肽不經(jīng)肝腎代謝，目前，對于利拉魯肽在肝腎功能衰竭患者中的使用情況還沒有專門的研究。因此，在這些特殊患者群體中，并沒有減少利拉魯肽劑量的建議。不良反應(yīng)及用藥交待腎功能損害及用藥注意鼻咽炎、呼吸道感染及頭痛是DPP-4抑制劑最常見的不良反應(yīng)，另外，據(jù)臨床觀察，服用DPP-4抑制劑者泌尿道感染率也增高。理論上，DPP-4抑制劑可以干擾免疫系統(tǒng)的功能，早期已有報道稱服用該類藥物的患者患呼吸道感染的幾率增加。Sitagliptin相關(guān)的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、頭疼、血管性水腫、皮膚剝脫癥如Stevens-Johnson綜合征。DPP-4在體內(nèi)裂解多個底物，這可能是Sitagliptin出現(xiàn)少見的免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。由于DPP-4在體內(nèi)廣泛存在，除了降解GLP-1、GIP之外，還可以降解神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)和趨化因子等，可能是該類藥物引起頭痛和誘發(fā)感染的原因。目前，針對這些不良發(fā)應(yīng)還沒有劑量調(diào)整或者停藥的建議，臨床醫(yī)師可以根據(jù)實際情況進行對癥治療，對嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及時做出正確處理。DPP-4不良反應(yīng)及用藥交待

誘發(fā)感染、過敏反應(yīng)、頭痛及用藥注意DPP-4抑制劑還可抑制其他一些相關(guān)酶的活性，如DPP-2、DPP-8、DPP-9，理論上可能引起禿頂、血小板減少(癥)、貧血、脾腫大等，到目前為止，尚未見相關(guān)報道。DPP-4不良反應(yīng)及用藥交待

.其他不良反應(yīng)

以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療為2型糖尿病提供了一個新的有效的治療方法，并且具有較好的耐受性，在改善與2型糖尿病相關(guān)的一些病理生理方面表現(xiàn)出了誘人的可能性。腸促胰素作為一類新型降糖藥，其特點正隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入而被揭示，關(guān)于其不良反應(yīng)的研究也越來越多，但是該類藥物是否是導(dǎo)致胰腺炎、甲狀腺髓樣癌等的直接原因以及具體機制仍然需要進一步的挖掘。糖尿病的綜合治療中安全、有效的觀念越來越為臨床工作者重視，需要更加深入的研究、臨床試驗和監(jiān)測來確定這一新型藥物的風(fēng)險和收益。但是該類藥物所具有的獨特的多靶點作用和不良反應(yīng)少的特點，使得它在糖尿病治療方面具有優(yōu)勢地位，也會在臨床工作中發(fā)揮越來越重要的作用。VI

SGLT-2抑制劑（鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2）王先生今年56歲，2型糖尿病5年，一直口服二甲雙胍，1500mg/天，但平時飲食控制不嚴(yán)格，體重指數(shù)在26kg/m2，最近發(fā)現(xiàn)血壓也有點高了，空腹血糖達到了9.2mmol/L。到醫(yī)院就診，內(nèi)分泌專家給他推薦了一個新藥——鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（SGLT-2），讓他在繼續(xù)原來口服藥物的基礎(chǔ)上，每天口服1片達格列凈即可。王先生吃了1周藥后，感覺自己似乎瘦了點，去醫(yī)院復(fù)查，查了個尿常規(guī)，王先生大失所望，化驗單顯示尿糖3+，比原來明顯增多，王先生覺得被上次的大夫忽悠了，結(jié)果等到血糖結(jié)果出來，他又發(fā)現(xiàn)，血糖6.1mmol/L。王先生覺得很奇怪，為什么血糖低了，而尿糖高了呢？非胰島素依賴作用機制正常情況下，每天經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖約為180g/d，但這些葡萄糖100%被腎小管上的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT-1，SGLT-2）重吸收。SGLT-2抑制劑，通過抑制SGLT-2對葡萄糖和鈉離子的重吸收，可使70~80g/d葡萄糖從尿液排泄，從而發(fā)揮降糖作用，并具有降壓作用。每天服用1片，大約有70-90g的葡萄糖被排出體外，相當(dāng)于每天多走1.5萬步，或者少吃5.2兩米飯，相當(dāng)于二甲雙胍緩釋片2000mg坎格列凈達格列凈恩格列凈推薦起始劑量100mg，qd，晨服，餐前5mg，qd，晨服，餐前或餐后10mg，qd，晨服，餐前或餐后劑量高速300mg，qd10mg，qd25mg，qd糞便原形藥物41.5%，代謝產(chǎn)物7%21%，原形藥物15%41.2%，主要是藥物原形尿液33%（原形藥物＜1%）75%（原形藥物＜2%）54%（原形藥物占54%）老年人可用妊娠期C類哺乳期不適用肝損傷輕至重度肝損傷患者無須調(diào)整劑量；不推薦用于重度肝損傷患者?？捎媚I損傷eGFR＞60無須調(diào)整劑量無須調(diào)整劑量＞45，無須調(diào)整劑量40-60不得用作起始治療不得用作起始治療＜30禁用禁用≤45，不得用作起始治療ESRD或透析禁用降糖外效應(yīng)SGLT-2抑制劑增加尿液排泄葡萄糖70-80g/d，相當(dāng)于熱量600kcal，相當(dāng)于少吃4-5兩米飯，或者多走1-1.2萬步。連續(xù)使用SGLT-2抑制劑，可降低體重1.5-3.5kg。SGLT-2抑制劑，可在一直葡萄糖重吸收的同時，可促進尿鈉排泄，可使血容量下降月7%，用藥1-2周后可使舒張壓下降1-2mmHg，收縮壓下降3-5mmHg。國內(nèi)已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑，均已證明具有心臟保護作用，可使主要心血管不良事件風(fēng)險顯著下降，心衰住院率顯著下降。國內(nèi)已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑，均具有腎臟保護作用。與安慰劑相比，卡格列凈可使復(fù)合終點風(fēng)險下降47%，其中白蛋白尿進展風(fēng)險降低27%SGLT-2抑制劑可促進尿酸排泄，恩格列凈和達格列凈均可使血尿酸下降40-50μmol/L。不良反應(yīng)及注意事項尿路感染

可增加尿路及生殖器感染風(fēng)險（促進尿糖排泄，增加了泌尿生殖道發(fā)生細(xì)菌。霉菌感染的風(fēng)險）低血糖

單用或者換與二甲雙胍、DPP-4i抑制劑、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時不增加低血糖風(fēng)險；但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用時低血糖風(fēng)險增加。

用注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物劑量。

患者應(yīng)適量增加飲水，保持外陰清潔，若出現(xiàn)尿路感染和生殖感染，需及時對癥治療。不良反應(yīng)及注意事項3.酮癥酸中毒

藥物會抑制體內(nèi)胰島素的釋放，時體內(nèi)胰島素含量下降，從而導(dǎo)致脂肪分解和生酮作用加強，進而引發(fā)酮癥酸中毒。在臨床中應(yīng)注意觀察患者有無惡心嘔吐等中毒癥狀，如有上述癥狀，應(yīng)考慮是否未DKA發(fā)生，避并及時檢測血酮體和動脈血酸堿度以明確診斷。發(fā)現(xiàn)DKA應(yīng)立即停用SGLT-2抑制劑并按照DKA治療流程進行救治。4.增加骨折風(fēng)險、足趾截肢風(fēng)險FDA要求卡格列凈藥品說明書增加警示信息

定期檢查足部，如果發(fā)現(xiàn)足部有任何傷口、變色或疼痛，應(yīng)立即就醫(yī)。安全性禁忌癥

1）嚴(yán)重超敏反應(yīng)史2）嚴(yán)重腎受損，腎病終末期，或透析警告和注意事項（1）低血壓；（2）腎功能受損：治療期間監(jiān)測腎功能；（3）低血糖；（4）生殖器真菌感染；（5）LDL-C增高；（6）膀胱癌歐洲心血管病學(xué)會（ESC）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）于8月31日在巴黎召開的ESC2019大會上聯(lián)合發(fā)布了“2019

ESC糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南”1）尚未服用降糖藥的糖尿病患者：如合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或者心血管風(fēng)險為高危/很高危，應(yīng)首選SGLT2i或GLP-1RA進行單藥治療。如未合并上述情況，首選二甲雙胍單藥治療。

2）正在服用二甲雙胍的糖尿病患者：

如合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(A