中藥新藥開發(fā)學(xué)講義

（二）藥學(xué)部分玄振玉一中藥、天然藥物、植物藥的概念二新藥、創(chuàng)新藥物的概念三新藥研發(fā)、藥品注冊的國內(nèi)歷史沿革引言新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容二藥學(xué)研究的內(nèi)容三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四制劑的研究及中試五小結(jié)與討論主要內(nèi)容一新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)流程及核心內(nèi)容新藥開發(fā)的幾點(diǎn)指導(dǎo)思想基本要求：安全、有效、質(zhì)量可控有效性是藥品的靈魂，重視風(fēng)險(xiǎn)—獲益比時(shí)刻考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，簡單化原則立項(xiàng)依據(jù)是一切研究的中心思想新藥發(fā)現(xiàn)具有偶然性，新藥研究應(yīng)有循證思維二藥學(xué)研究的內(nèi)容7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.藥材來源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11.提供植物、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗(yàn)證資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！?3.化學(xué)成份研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。▲16.樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注：紅色字體內(nèi)容限2類、3類新藥及無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材制備的5、6類新藥。藥學(xué)研究的內(nèi)容一、原料藥的制備方法及質(zhì)量控制(有效部位、有效成分類)二、劑型研究及選擇的依據(jù)三、制劑的穩(wěn)定性四、質(zhì)量控制方法研究

1）有效性物質(zhì)的控制（5類強(qiáng)調(diào)）

2）特征性物質(zhì)的控制（6類強(qiáng)調(diào)）

3）雜質(zhì)的控制（1類強(qiáng)調(diào)）藥學(xué)研究需要解決的問題三原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、原料藥的概念指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份。由化學(xué)合成、植物提取或著生物技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質(zhì)（化藥中的概念）。

1）6類復(fù)方藥的原料：飲片或中藥提取物。

2）5類有效部位藥的原料：可控有效總類成分大于50%的提取物。

3）1類有效成分藥的原料：可控單個(gè)單體有效成份大于90%的提取物。注意：

1）區(qū)分原料藥（crudedrug）和中間體（intermediate）的概念。

2）原料藥必須有嚴(yán)格的統(tǒng)一質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（國標(biāo)或地標(biāo)）。中藥原料藥：指直接用于制劑投料用的，具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥飲片、中藥提取物。

原料藥的研究制備方法及質(zhì)控討論：以下藥物的原料是？1）六味地黃丸2）銀杏葉片3）三七總皂苷膠囊4）注射用銀杏內(nèi)酯B5）蟲草菌絲膠囊原料藥的制備方法及質(zhì)控二、原料藥的研究制備方法

◆沒有法定標(biāo)準(zhǔn)的提取物、藥材需要用于投料制備成品藥物時(shí)，必須按照一定的準(zhǔn)則研究制定標(biāo)準(zhǔn)并提出注冊，方可用做原料藥。

◆當(dāng)前法規(guī)的局限：除國家統(tǒng)一制定的提取物標(biāo)準(zhǔn)外，僅限滿足有效部位、有效成分原料的中藥提取物方可提出注冊，且僅限于所申報(bào)制劑使用。

◆新發(fā)現(xiàn)藥材用作5、6類新藥原料，研究注冊資料非常復(fù)雜，可考慮申報(bào)地方標(biāo)準(zhǔn)。

例：克感解毒軟膠囊原料：中藥連翹的種子（連翹心）提取得到的有效部位連翹子無標(biāo)準(zhǔn)，申請新藥注冊有兩種途徑：方法一：先申請連翹子為地方標(biāo)準(zhǔn)藥材（省標(biāo)），批準(zhǔn)后然后提交有效部位原料及制劑的注冊。方法二：藥材按國家4類新藥（藥材新的藥用部位）申報(bào)，同時(shí)按4+5類申報(bào)有效部位及制劑的注冊，一起向國家局提出注冊申請。根據(jù)當(dāng)前注冊法規(guī)，顯然前者所提供的研究資料少（藥用證明，顯微鑒別，樣品）原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效部位的概念是指含同類化學(xué)結(jié)構(gòu)的可控有效物質(zhì)之和大于總質(zhì)量份數(shù)的50%的中藥、天然藥物或復(fù)方的提取物。稱呼：藥材+總××（或多××）區(qū)分：人參總皂苷、白芷總揮發(fā)油、川芎醇提物、丹參多酚酸、地黃莖葉二、有效部位的分類

1）單味藥材有效部位：常見一類化學(xué)成分，二類或兩類以上化學(xué)成分也稱“有效部位群”，如連翹子總油酚、銀杏葉總酮酯。該類按5類新藥要求研究并注冊。

2）復(fù)方有效部位：如參麥總皂苷，該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。

3）有效部位復(fù)方：如注射用丹紅，由丹參總酚酸和紅花總黃酮組成。該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。（兩個(gè)原料注冊，一個(gè)制劑注冊）有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控三、有效部位的篩選和確認(rèn)

1、一般篩選方法：溶劑法提取得到藥材的多個(gè)不同極性部位，確認(rèn)有效極性部位，柱層析法細(xì)分為多個(gè)不同極性部位，再次確認(rèn)有效極性部位，同時(shí)分析有效極性部位的化學(xué)成分，找出對應(yīng)關(guān)系，得到有效部位。

2、有效部位的確定方法需同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)要求：

1）確認(rèn)的含總類成分的提取物為藥材有效提取物。方法：藥效效價(jià)法，選擇一個(gè)以上合理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，有效提取物應(yīng)該與制備過程中去掉的“雜質(zhì)”在藥效上有顯著性差異。

2）確認(rèn)總類成分為有效提取物中的有效物質(zhì)。方法：量效關(guān)系法，首先制備含總類成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等質(zhì)量給藥，應(yīng)該呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、有效部位提取物制備及質(zhì)控

1、一般制備方法：有效部位篩選確認(rèn)后，可以優(yōu)化制備工藝。本著經(jīng)濟(jì)化、可大生產(chǎn)的原則，實(shí)用和創(chuàng)新相結(jié)合。溶劑提取+柱層析為最常用方法。

2、有效部位的質(zhì)控

1）得率。一般控制在0.5%~5%左右的收率適合產(chǎn)業(yè)化，符合精制的要求。

2）推薦色譜法(HPLC/GC)測定有效成分（直接對照品法、內(nèi)標(biāo)法），不推薦單純使用紫外法測定含量。如用紫外法，需提供其他佐證（如證明主要峰為同類化學(xué)結(jié)構(gòu)等）。

3）化學(xué)控制：可控總類有效成分大于50%，未知部分要有研究資料（最好能大體知曉屬于哪一類成分），有害雜質(zhì)（或潛在有害雜質(zhì)）需設(shè)定限量或不得檢出。

4）如多類成分，需研究控制二者內(nèi)部比例。如非同一工藝下得到的多類成分（一般極性相差太大）共同組成的有效部位，還需要分別制定兩類物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)（可控大于50%）。如連翹子總油酚，總揮發(fā)油、總酚需分別符合有效部位有關(guān)要求。有效部位原料藥的研究制備方法及質(zhì)控一、有效成分的概念及注冊分類有效成分，一般是指從中藥或天然產(chǎn)物中提取得到的單體有效化學(xué)成分，一般要求純度大于90%。注冊分類為一類新藥。注：有效成分組成的一類新藥，注冊時(shí)一般不要求篩選過程，也不要求原天然產(chǎn)物有無國家標(biāo)準(zhǔn)，一般企業(yè)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)即可。但對原料的成藥性要求比較高，特別強(qiáng)調(diào)靶標(biāo)和機(jī)理的探索，基本可以與化藥相當(dāng)。如：注射用連翹酯苷A，一類新藥原料藥：連翹酯苷A（純度大于90%），來源：連翹葉提取得到功用：抗病毒，解熱抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治療。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控二、有效成分原料的質(zhì)量控制除了有效成分含量外，特別重視雜質(zhì)的控制（HPLC法、GC法等）1、雜質(zhì)的概念：任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

區(qū)分概念：雜質(zhì)=無效物質(zhì)or有害物質(zhì)？2、雜質(zhì)的分類：按理化性質(zhì)可分為三類：

1）無機(jī)雜質(zhì)：工藝引入的無機(jī)雜質(zhì)，通常為已知。如重金屬、無機(jī)鹽、活性炭等。

2）有機(jī)雜質(zhì)：工藝引入的有機(jī)雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、樹脂殘留等，如同系物、異構(gòu)體等，多為未知。其中有些與藥效成分有一定相關(guān)性，又稱“有關(guān)物質(zhì)”，如注射用連翹酯苷A中存在的連翹酯苷B、C等。樹脂殘留指產(chǎn)工藝中用于分離純化的樹脂由于易裂解而產(chǎn)生的雜質(zhì)：測定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的殘留量。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控3）溶劑殘留：生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑。一類有機(jī)溶劑（致癌、疑似致癌、高毒性）盡量控制不用，如必須用則須嚴(yán)格控制殘留，其限量列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二類溶劑為中等毒性物質(zhì)，需做溶劑殘留，可視情況選擇性列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如乙腈、氯仿、甲醇等；三類為低毒性有機(jī)溶劑，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可僅在終端制劑中控制殘留即可，可不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提示：在新藥研究過程中，應(yīng)充分重視溶劑的選擇和使用。三、中藥中獨(dú)有的雜質(zhì)類型

1）鈍性雜質(zhì)：如水分、泥沙、非藥用部位，影響劑量的準(zhǔn)確、穩(wěn)定性、療效等；

2）昆蟲及微生物污染性雜質(zhì)：包括代謝產(chǎn)物如黃曲霉素等。

3）特殊雜質(zhì)，是指在某一些中藥制劑中單獨(dú)存在的雜質(zhì)，是在制備過程或貯存中可能產(chǎn)生的某一雜質(zhì)，而非其他制劑均能產(chǎn)生的。這種雜質(zhì)在藥典中列入個(gè)別制劑的檢查項(xiàng)下。如桑寄生寄生在夾竹桃上有明顯的強(qiáng)心苷反應(yīng)，要做強(qiáng)心苷檢查。有效成分原料藥的研究制備方法及質(zhì)控四、制劑的研究和中試

一、制劑的研究內(nèi)容1、劑型的選擇：可用文獻(xiàn)、化學(xué)指標(biāo)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證明劑型選擇的科學(xué)性和最佳性。2、處方設(shè)計(jì)：

1）處方前研究：保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，應(yīng)充分考慮藥物原料的性質(zhì)（物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)）。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、吸濕性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容，并提供文獻(xiàn)或試驗(yàn)研究資料。

2）輔料的選擇：具有法定藥用標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預(yù)期的效果，可在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用各種數(shù)理方法安排試驗(yàn)。如采用單因素比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其他適宜的方，同時(shí)考慮到經(jīng)濟(jì)性，盡量不用昂貴輔料，少用輔料。

制劑的研究及中試3）處方篩選：初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預(yù)期的效果，可在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用各種數(shù)理方法安排試驗(yàn)。如采用單因素比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其他適宜的方法。3、成型工藝研究：制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將制劑原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用客觀、合理的評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。通過制劑成型研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備。4、直接接觸藥品的包材的選擇：穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)。制劑的研究及中試一、傳統(tǒng)的“三效、三小、五方便”：“高效、速效、長效”，“劑量小、毒性小、副作用小”和“生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便”二、7性：載藥性、釋藥性、穩(wěn)定性、治療性、安全性、方便性、經(jīng)濟(jì)性載藥量：如復(fù)方中藥，多量大，故宜選擇顆粒、合劑等，片、膠囊原則每次不得服用超過5粒。釋藥性：靜脈-舌下-直腸-肌注-口含-內(nèi)服速釋（分散、速崩、滴丸等）-內(nèi)服普通-普通外用。穩(wěn)定性：片劑和膠囊，水針和粉針，小針和輸液，合劑和顆粒、口服和注射等。治療性：結(jié)合主治病癥，選擇最佳劑型。安全性：堅(jiān)持“能口服不注射，能外用不內(nèi)服，能局部不全身”的原則。方便性：生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏、攜帶、使用。經(jīng)濟(jì)性：不得顯著增加制備成本。劑型選擇的基本原則

例：注射用連翹酯苷劑型選擇理由1、原料連翹酯苷對酸堿不穩(wěn)定，易被胃酸破壞?！懦诜赡埽▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服無效；藥代表明，口服生物利用度僅為注射5%）。結(jié)合主治病癥為病毒性上呼吸道感染急性期，可以考慮注射給藥。2、水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性差?！懦?、大輸液可能。3、半衰期短，約70分鐘代謝98%。——肌肉注射可能性不大。綜上，可以認(rèn)為靜脈注射用凍干粉為最佳劑型。小結(jié)：注射劑為高風(fēng)險(xiǎn)劑型，選擇時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1、可用于治療急性病癥或危重病癥新藥的劑型選擇；2、必須和口服用藥途徑做可信的藥效學(xué)比較（兩個(gè)以上動(dòng)物模型）；3、能否實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的質(zhì)控。（60%成分可知，指紋圖譜）——復(fù)方基本達(dá)不到。

劑型選擇的基本原則一、中試的概念及意義：又稱中試放大，是指在實(shí)驗(yàn)室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究的過程。中試研究是對實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，是藥物研究工作的重要內(nèi)容之一，直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。是銜接實(shí)驗(yàn)室小試研究和大生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，也是為新藥研究過程中藥理毒理研究、穩(wěn)定性研究等提供研究用藥。二、中試用設(shè)備：根據(jù)中試用藥量而定，與大生產(chǎn)設(shè)備基本原理一致。制劑的中試三、中試量：一般要連續(xù)做三個(gè)批次，每批投料量為十倍制劑處方量（1000個(gè)制劑單位）。另根據(jù)具體實(shí)際適當(dāng)調(diào)整。制劑單位如下：膠囊、片劑、顆粒、合劑（口服液）、注射劑：1000粒、片、克、毫升、支；注：1）合劑（大容量，如100毫升），應(yīng)適當(dāng)放大中試量；

2）有效部位、有效成分，考慮到原料制備的難度，可適當(dāng)縮小中試量。

3）為方便用藥，為藥理毒理提供的樣品，可以是原料、浸膏、大劑量包裝等。但，最終要求，必須要達(dá)到中試的目的。制劑的中試一、穩(wěn)定性研究的概念及意義

是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容

根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。另外，靜脈注射還需要做使用配制穩(wěn)定性試驗(yàn)（鹽、糖注射用水）?？疾靸?nèi)容：結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥典相關(guān)要求，有效成分特別注意有關(guān)物質(zhì)的變化，有效部位關(guān)注各成分的變化，復(fù)方應(yīng)注意同時(shí)間批間、同批內(nèi)不同時(shí)間指標(biāo)成分的穩(wěn)定性。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗(yàn)：在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。研究內(nèi)容：包括高溫、高濕、強(qiáng)光試驗(yàn)，可用小試樣品研究，僅有效成分新藥需做。2、加速穩(wěn)定試驗(yàn)：是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測樣品的穩(wěn)定性。研究內(nèi)容：周期6個(gè)月，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測，條件因劑型而異，詳見指導(dǎo)原則。需用三批中試樣品，在專用藥品留樣柜內(nèi)研究。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究3、長期穩(wěn)定試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。研究內(nèi)容：周期1年半，分別于0、3、6、9、12、18個(gè)月取樣檢測需用三批中試樣品，在專用藥品留樣柜內(nèi)研究。三、藥物研究穩(wěn)定性要求：1、包裝與擬上市申請相同。2、新藥臨床前、改劑型、變更輔料工藝內(nèi)包材：6個(gè)月加速穩(wěn)定試驗(yàn)；3、新藥生產(chǎn)：18個(gè)月長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究連翹酯苷（Forsythiaside）。分子式:C29H36O15分子量:624物理性狀：白色粉末國家一類新藥—注射用連翹酯苷1、現(xiàn)有注冊法規(guī)中有效部位新藥有何優(yōu)勢和弊端？2、有效成分類新藥該怎樣進(jìn)一步創(chuàng)新？3、新藥研究過程中怎樣體現(xiàn)循證思維？玄振uanzhenyu@163.com小結(jié)與討論ThankYou樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識(shí)。6月-246月-24Monday,June10,2024人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。19:08:2819:08:2819:086/10/20247:08:28PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。6月-2419:08:2819:08Jun-2410-Jun-24加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。19:08:2819:08:2819:08Monday,June10,2024安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。6月-246月-2419:08:2819:08:28June10,2024踏實(shí)肯干，努力奮斗。2024年6月10日7:08下午6月-246月-24追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。10六月20247:08:28下午19:08:286月-24嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。六月247:08下午6月-2419:08June10,2024作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2024/6/1019:08:2819:08:2810June2024好的事情馬上就會(huì)到來，一切都是最好的安排。7:08:28下午7:08下午19:08:286月-24專注今天，好好努力，剩下的交給時(shí)間。6月-246月-2419:0819:08:2