慢性心衰治療的新視野（完整版）心力衰竭(心衰)是多種心血管疾病的嚴重和終末階段,是全球慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容。美國心臟病學專家Braunwald教授曾言：心衰一直是CVD領域尚未被征服的“挑戰(zhàn)”。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)心力衰竭的患病率為1%～2%，70歲以上患者占10%以上?！吨袊难懿蟾?013》提出我國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段,中國成人心衰患病率為0.9％。意味著我國有超過1000萬的心衰患者。

心力衰竭是臨床上一個棘手的問題，心力衰竭病理生理和發(fā)病機制的研究不斷深入，心衰的治療措施有哪些新的突破呢？本文以闡述慢性心力衰竭的治療領域新的進展，展開更廣闊的心衰治療視野。

慢性心衰的治療觀念自20世紀90年代以來已有重大轉(zhuǎn)變，從旨在改善血流動力學狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期修復性策略，以改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)；從采用強心、利尿、擴血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑?，F(xiàn)代觀點認為，“神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的長期激活”是導致心衰發(fā)生發(fā)展的病理基礎。

一、從最新臨床研究看心衰藥物的發(fā)展前景

1ARNI（沙庫巴曲纈沙坦）

沙庫巴曲纈沙坦是首個ARNI，可抑制RAAS并調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，是心衰領域近20年來的突破性創(chuàng)新藥物。最新發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》新增了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），將其列為I類推薦。

沙庫比曲/纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及提高利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力而發(fā)揮心臟保護作用。從慢性到急性，從門診到院內(nèi)，PARADIGM－HF、TRANSITION及PIONEER－HF三大臨床研究已證實ARNI是心衰治療里程碑式的突破，沙庫巴曲纈沙坦可優(yōu)化HFrEF患者從住院到出院的長期管理。2014年公布的PARADIGM-HF研究是心衰領域規(guī)模最大的臨床研究，共納入47個國家985個中心的8,442例患者（NYHAII-IV級，LVEF≤40%HFrEF患者），其研究結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低20%心血管死亡或心衰住院風險，16%全因死亡風險，20%心臟猝死風險，38%的30天內(nèi)心衰再住院風險。由此奠定了沙庫比曲/纈沙坦改變心衰治療格局的地位。2018年發(fā)表的TRANSITION研究納入了1,000余例患者，旨在探討因急性失代償性心衰（ADHF）而需住院治療的射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者血流動力學穩(wěn)定后，于出院前（血流動力學穩(wěn)定后≥24h開始）和出院（1-14天內(nèi)）起始沙庫巴曲纈沙坦治療的安全性和耐受性。該研究的10周結果顯示，院內(nèi)起始沙庫巴曲纈沙坦可快速顯著降低NT-proBNP水平，幅度達28%；院內(nèi)和院外沙庫巴曲纈沙坦治療耐受性相當。2019ACCP公布PIONEER-HF研究12周結果，院內(nèi)起始沙庫巴曲纈沙坦能帶來更多獲益。與依那普利相比，院內(nèi)早期起始沙庫巴曲纈沙坦能進一步降低NT-proBNP水平，ADHF穩(wěn)定后的患者院內(nèi)使用沙庫巴曲纈沙坦可避免更多的臨床復合事件發(fā)生。

目前，沙庫比曲/纈沙坦已在全球60多個國家(包括美國和歐盟)獲得批準。至今為止，沙庫比曲/纈沙坦的臨床安全性和耐受性良好，遠期療效和安全性有待進一步臨床研究驗證。

2SGLT-2抑制劑（恩格列凈、達格列凈）

SGLT-2抑制劑可抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，引發(fā)利尿和尿鈉排泄，達到降血壓、減重并保護腎功能的作用。研究顯示此類藥物不局限于其降糖效應，它促進尿鈉排泄、滲透性利尿、抑制心肌纖維化等作用是SGLT2i改善心衰患者預后的機制。SGLT2i先后獲得多項心血管病領域改善預后的證據(jù)，也為心力衰竭領域增加了一個改善預后的跨界藥物。

ESC2019公布了最新的DAPA-HF研究結果，研究證實達格列凈可顯著改善射血分數(shù)降低心衰患者（HFrEF）的臨床預后。DAPA-HF研究是一項針對SGLT2i改善心血管病預后的一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑大型臨床研究。研究結果顯示，達格列凈能夠?qū)⑿乃セ颊叩男乃ゼ又厥录托难芩劳鲲L險降低26%（HR=0.74，95%CI：0.65，0.85，p=0.00001），包括將心衰加重風險下降30%，將心血管死亡風險下降18%。同時，使用KCCG癥狀量表對患者報告的心衰癥狀的評估表明，達格列凈能夠顯著改善患者報告的心衰癥狀。此外，無論是否合并糖尿病，患者的獲益相同。

最新發(fā)布的《2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期與心血管疾病指南》也將SGLT2抑制劑（恩格列凈，卡格列凈，達格列凈）作為糖尿病合并心衰患者的IA類推薦。此外目前正在進行中的另外幾項關于SGLT2i心衰患者的預后研究包括DELIVER研究、以及EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究也非常值得期待，我們更加希望能看到SGLT2i在HFpEF領域的治療突破。

3鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

由于心衰患者的NO生物利用度下降，因此增強NO-sGC通路有望成為心衰的潛在治療靶點?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶刺激劑可以通過增加可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）濃度進一步增加心肌細胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷（cGMP）濃度，達到血管舒張、利鈉利尿、抗心肌肥大和纖維化的生物學效應。該藥物不僅可以直觀降壓，更可以抑制心肌的病理性重塑，從病因?qū)用嬷委熜乃ァ?/p>

一項涉及維利西呱治療HFrEF患者的全球研究VICTORIA研究對其療效和安全性進行了評估，認為對于有癥狀的慢性HFrEF（左室射血分數(shù)＜45%）的患者，在接受標準藥物治療的基礎上加用維利西呱效果優(yōu)于安慰劑。

4羥基麥芽糖鐵

缺鐵和貧血是常見的慢性心力衰竭合并癥，且預后較差。2019年JACCHeartFail上發(fā)表的一項研究顯示，缺鐵是心衰患者的常見并發(fā)癥，缺鐵也會加重其潛在疾病，并對臨床結果和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。2016年歐洲心臟病學會關于急性和慢性心力衰竭診斷和治療的指南認為，鐵缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建議所有新診斷的慢性心力衰竭患者進行鐵狀態(tài)篩查;此外，特別建議靜脈內(nèi)鐵療法用于治療缺鐵癥。

CONFIRM-HF研究表明，靜脈給予心力衰竭患者1~2次鐵劑（羥基麥芽糖鐵復合物），可顯著改善心功能，并降低61%的入院風險；FAIR-HF、CONFIRM-HF研究均發(fā)現(xiàn)，鐵替代治療改善了心衰患者的全面評估結果，NYHA分級、6分鐘步行距離及生活質(zhì)量。HFrEF患者采用靜脈注射鐵劑治療鐵缺乏可改善癥狀、提高生活質(zhì)量和功能能力（口服鐵劑無此作用），但尚不清楚靜脈注射鐵劑能否減少住院或死亡風險。IRON-MAN研究、Affirm-AHF研究旨在評估靜脈注射鐵劑的最新發(fā)病率/死亡率，正在臨床研究過程中。靜脈注射鐵劑，如羧基麥芽糖鐵和異麥芽糖鐵也成為了心衰臨床研究的另一熱點。

5正性肌力藥物

Omecamtivmecarbil是一種選擇性心肌肌球蛋白激活劑，以增加肌球蛋白在其與肌動蛋白的緊密結合，延長收縮期時長、增加每搏輸出量等有效改善心臟功能，但不會增加心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度，且dP/dtmax無變化，心肌耗氧量也無增加。

發(fā)表在2016年《Lancet》上的COSMIC研究結果：OM對比安慰劑組在心率、NT-proBNP、LVESV、每搏輸出量和LVEF五個層面上的影響做出了對比。研究結論得出OM可有效降低心率、減少室壁牽張并增加每搏輸出量。

另一正處于入組階段的名為GALACTIC-HF的研究（通過改善心肌收縮力進而減少心力衰竭患者不良心臟結局的全球性路徑研究）希望對8000例心衰患者進行研究，評估通過改善心力衰竭患者的心肌收縮力是否能減少射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭患者心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭緊急治療）和心血管死亡風險。到目前為止，該研究已入組超過7000例慢性心力衰竭患者，預計在2019年上半年完成入組，并于2021年初獲得結果。

二、心衰器械治療

臨床實踐表明器械治療是心衰終末期和重癥心力衰竭患者的最后治療選擇，在未來有極大可能改變我們治療心衰的方式。1希氏束起搏（HBP）

目前，心臟再同步化治療仍是心力衰竭器械治療中最主要的部分，對紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級伴寬QＲS波，特別是完全性左束支傳導阻滯患者的療效顯著，但仍有約1/3的患者出現(xiàn)心臟再同步化治療無反應。左心室多部位起搏技術通過左心室四極導線達到多位點起搏，對于常規(guī)CRT無效者建議左室多部位起搏，并建議以下患者增加希氏束起搏（HBP）：左室導線植入失敗者、CRT術后無應答者、房顫室率快（藥物難控制、消融失敗或有禁忌癥）、房顫慢心率者。已有研究表明，該技術有助于提高心臟再同步化治療的反應率，能明顯改善左心室重塑。

2心臟收縮調(diào)節(jié)刺激器治療（CCM）

CCM是治療心衰的新型方法，彌補了CRT治療的空白。CCM又稱不應期刺激術，是在心室1次正常除極（QRS波）后的有效不應期內(nèi)發(fā)放脈沖刺激，該刺激不起搏心臟，但增加鈣離子內(nèi)流，并且可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力，從而增加迷走神經(jīng)張力。適應于心功能II-III級、QRS波時限正常（＜120ms）、EF<35%的心衰患者。對于緩慢性心律失常起搏指征，或?qū)扱RS有CRT治療指征或心功能為I級的患者，不推薦使用。

注小規(guī)模臨床試驗顯示，CCM可改善心衰患者運動耐力和生活質(zhì)量，而無明顯致心律失常作用。同時，不增加全因死亡率和住院率。

3迷走神經(jīng)刺激術（VNS）

迷走神經(jīng)刺激術（VNS）已廣泛投入到心力治療研究中。通過對抗交感神經(jīng)作用，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性，促進循環(huán)NO釋放，減少炎癥介質(zhì)。當前應用VNS裝置主要為CardioFit系統(tǒng)。INOVATE-HF研究（規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗）入選全球85個中心的707例心衰患者，隨訪16個月，評價其安全性及有效性。研究結論VNS雖不能改善心衰患者全因死亡率和心衰再住院率，但能提高患者NYHA分級、6分鐘步行距離及生活質(zhì)量。

新的心衰器械治療已開始在不同地區(qū)投入使用，但仍存在不同程度的局限性，遠期療效和安全性有待證實。隨著醫(yī)學科學技術的發(fā)展，心臟器械治療將不斷進步，為心力衰竭患者的治療提供更多幫助。

三、關于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的治療

對于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的治療目前仍缺乏循證學治療有效獲益的證據(jù)。HFpEF患者關鍵性大型RCT包括PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、TOPCAT等，研究顯示血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）纈沙坦沙庫巴曲能夠作為HFpEF的補充治療。2019ESC公布了PARAGON-HF研究結果，這項研究對于HFpEF的管理來說是重要的突破性進步，該研究納入了全球來自43個國家848個中心的4822例HFpEF患者。其主要終點評估沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦相比，對HFpEF患者心血管死亡和總體心衰住院的影響。相較纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦降低主要終點風險13%，但以微小的差距未達到統(tǒng)計學意義，P=0.059；目前看來，我們對HFpEF的認識仍處于不斷提高當中，從以前任何研究均未發(fā)現(xiàn)有治療能夠帶來獲益，到現(xiàn)在