藥物基因組學(xué)與GIST個體化治療——根據(jù)基因型選擇用藥GIST靶向治療與基因型GIST是實體腫瘤分子靶向治療的典范之一目前治療GIST的靶向藥物：伊馬替尼(IM)和舒尼替尼(SU)不同的基因型是IM和SU治療反應(yīng)的重要預(yù)測因子突變位點(diǎn)是治療反應(yīng)和出現(xiàn)耐藥的關(guān)鍵因素基因型信息有助于針對特定突變的患者制定個體化治療GIST中的KIT和PDGFRA突變：選擇IMvsSU?1.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRAGIST患者中總的突變頻度為87.2%外顯子14(0.3%)外顯子14(<0.5%)在眾多的基因突變類型中，如何來選擇IM和SU？TKI的治療反應(yīng)與基因突變IM優(yōu)勢人群與基因突變SU優(yōu)勢人群與基因突變IM和SU對不同基因突變類型的療效總結(jié)基因突變對治療反應(yīng)的預(yù)測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點(diǎn)有關(guān)2006年ASCO報道的一項在晚期GIST患者中進(jìn)行的隨機(jī)II期研究

IM治療的患者中，KIT11突變?nèi)巳韩@得的緩解率更高PR率(%)2040608010087%48%0%KIT11突變KIT9突變野生型(KIT/PDGFRA)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528

KIT11突變KIT9突變野生型PR率87%48%0%KIT11突變患者有更高的緩解率2006年ASCO報道的一項在晚期GIST患者中進(jìn)行的隨機(jī)II期研究

IM治療的患者中，KIT11突變?nèi)巳褐蝎@得的生存期更長OS率(%)時間(天)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528

KIT11突變KIT9突變野生型中位OS

尚未達(dá)到192周36周KIT11突變患者有更長的OS2008年一項前瞻性III期研究對SWOGS0033進(jìn)行生物標(biāo)志物分析的最新數(shù)據(jù)

IM治療的患者中，KIT11突變?nèi)巳韩@得的緩解率更高最近有研究檢測了SWOGS0033研究中不同GIST基因型與IM治療結(jié)果之間的相關(guān)性總體上，KIT11患者緩解率更高；對于KIT

9突變，800mg組緩解率高于400mg組CR/PR率(%)2040608071.7%44.4%KIT11突變(N=283)KIT9突變(N=32)野生型(N=67)44.6%3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.100P=0.007P=0.0002KIT11突變KIT9突變野生型CR/PR率71.7%44.4%44.6%800mg組vs400mg組

(67%vs；P=0.02)17%2008年一項前瞻性III期研究對SWOGS0033進(jìn)行生物標(biāo)志物分析的最新數(shù)據(jù)

IM治療的患者中，KIT11突變?nèi)巳韩@得的生存期更長3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.PFSOSKIT11突變患者中位PFS與OS均明顯長于KIT9突變與野生型患者對于KIT

9突變患者，800mg組與400mg組在PFS和OS方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(18.0個月vs9.4個月，P=0.97；38.4個月vs38.6個月，P=0.91)樣本量較少(32例)9例患者交叉至800mg組

KIT11突變KIT9突變野生型PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)24.716.712.80.00130.0005中位OS(月)6038.4490.0110.049800mgIM治療對KIT9突變?nèi)巳旱挠绊憽叫醒芯縀ORTC62005研究以及整體分析均顯示，IM800mg治療使KIT9突變患者PFS顯著改善。Meta分析IM400mg和800mg兩種劑量與PFS和OS之間的相關(guān)性4..IanJudson.CurrOpinOncol,200820:433–4372008年一項回顧性研究對EORTC62005與SWOGS0033進(jìn)行分析KIT9突變?nèi)巳豪龜?shù)中位PFS(年)風(fēng)險比P值400mg組800mg組全部患者910.51.590.580.017EORTC62005研究590.351.620.490.0023SWOGS0033研究320.781.40.990.97耐受性？在中國醫(yī)療實踐中的可行性？TKI的治療反應(yīng)與基因突變IM優(yōu)勢人群與基因突變SU優(yōu)勢人群與基因突變IM和SU對不同基因突變類型的療效總結(jié)基因突變對治療反應(yīng)的預(yù)測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點(diǎn)有關(guān)5.R.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:90112005年ASCO報道的一項在接受SU二線治療的GIST患者中進(jìn)行的I/II期研究

SU治療的患者中，KIT9突變和野生型人群獲得的PFS更長PFS根據(jù)原發(fā)突變狀態(tài)分析，KIT9突變與野生型患者中位PFS更長

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)14.313.85.8≤0.01≤0.012005年ASCO報道的一項在接受SU二線治療的GIST患者中進(jìn)行的I/II期研究

SU治療的患者中，KIT9突變和野生型人群獲得的OS更長5.R.G.Maki,etal.2005ASCO.abs:9011OS

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位OS(月)12.7尚未達(dá)到29.20.010.005根據(jù)原發(fā)突變狀態(tài)分析，KIT9突變與野生型患者中位OS更長2008年一項回顧性研究對前述I/II期研究的分析

IM治療前/后檢出的KIT突變狀態(tài)對SU治療反應(yīng)的預(yù)測意義

IM治療前后的檢測結(jié)果一致顯示，KIT突變狀態(tài)對中位PFS具有預(yù)測意義，而且在基于IM治療后的數(shù)據(jù)中，KIT9突變?nèi)巳簭腟U治療中的獲益更加顯著KIT11繼發(fā)突變患者的預(yù)后？基于IM治療前檢測結(jié)果基于IM治療后檢測結(jié)果KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)KIT11突變(n=7)KIT11突變伴繼發(fā)突變(n=25)KIT9突變(n=13)野生型(n=8)中位PFS(月)14.313.85.813.85.131.83.36.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34(2008)844-850.2008年對前述I/II期研究的更新數(shù)據(jù)分析

KIT原發(fā)突變與SU療效的相關(guān)性PFSOS7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.

KIT11突變(n=44)KIT9突變(n=19)野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)5.119.419.00.00050.0356中位OS(月)12.326.930.50.0120.0132更新分析結(jié)果與前一致：KIT9原發(fā)突變和野生型患者療效優(yōu)于KIT11突變患者7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.2008年對前述I/II期研究的更新數(shù)據(jù)分析

KIT繼發(fā)突變的分布和頻率65例患者中，單獨(dú)繼發(fā)突變的分布與頻次

發(fā)生率：KIT11原發(fā)突變患者明顯高于KIT9原發(fā)突變患者(27/37，73%vs3/16，19%；P=0.0003)分布：非隨機(jī)，多發(fā)生于KIT13和14(編碼藥物/ATP結(jié)合區(qū)受體)以及17(編碼激酶活化環(huán))頻率：KIT13

V654A最為常見7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.KIT13/14繼發(fā)突變的患者比KIT17/18繼發(fā)突變的患者有更長的PFS和OS7.8月2.3月13.0月4.0月2008年對前述I/II期研究的更新數(shù)據(jù)分析

KIT繼發(fā)突變與SU療效的相關(guān)性PFSOS

KIT13/14繼發(fā)突變(n=18)KIT17/18繼發(fā)突變(n=13)P中位PFS(月)7.82.30.0157中位OS(月)13.04.00.160TKI的治療反應(yīng)與基因突變IM優(yōu)勢人群與基因突變SU優(yōu)勢人群與基因突變IM和SU對不同基因突變類型的療效總結(jié)

基因突變對治療反應(yīng)的預(yù)測意義——TKI治療后疾病控制效果與突變位點(diǎn)有關(guān)IM和SU對不同基因突變類型的療效總結(jié)8.SomaiahN,HematolOncolClinNorthAm.2009Feb;23(1):139-50.WtKIT基于突變位點(diǎn)分析TKI治療的疾病控制效果效果較差；效果較好；ND，無數(shù)據(jù)。aKIT9突變者似乎對低劑量IM治療反應(yīng)不佳。疾病控制指獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定。臨床研究顯示，IM與SU治療GIST獲得的療效均對基因型有選擇性在體外試驗中，SU對KIT11突變有效。然而，臨床上大多數(shù)SU二線治療的KIT11突變患者均應(yīng)用過IM、且獲益一段時間后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，他們通常發(fā)生了繼發(fā)突變SU對KIT13/14繼發(fā)突變的患者有活性，但對KIT17繼發(fā)突變者無明顯活性另外，IM與SU對KIT17原發(fā)突變和PFGFR18原發(fā)突變均作用甚微GIST中的KIT和PDGFRA突變：IM和SU優(yōu)勢人群細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA外顯子14(0.3%)外顯子14(<0.5%)GIST患者中總的突變頻度為87.2%(無論IM治療前/后檢測)KIT9突變?nèi)巳簩U治療敏感KIT11突變?nèi)巳簩U治療的敏感性——如果不伴有繼發(fā)突變/一線用藥？KIT11突變?nèi)巳簩M一線治療敏感——繼發(fā)突變后療效不佳？KIT9突變?nèi)巳簩M一線治療的敏感性——大劑量的耐受性/臨床可行性？8.JudsonI,DemetriG.AnnOncol.2007Sep;18Suppl10:x20-49.T.G.Hopkins,etal.EJSO34(2008)844-850基因突變對治療反應(yīng)的預(yù)測意義

——有研究建議SU用于一線治療對于KIT9突變或野生型患者，選用SU作為一線藥物KIT突變狀態(tài)與IM或SU治療反應(yīng)的關(guān)系截然不同，因此可根據(jù)患者基因突變特點(diǎn)選擇最佳藥物二線治療KIT11突變±繼發(fā)突變?nèi)巳哼x擇SU

KIT9突變?nèi)巳哼x擇大劑量IM/SU？野生型人群選擇SU一線治療

KIT11突變?nèi)巳哼x擇IM

KIT9突變?nèi)巳哼x擇大劑量IM/SU？野生型人群選擇SU？個體化治療基因突變對治療反應(yīng)的預(yù)測意義

——根據(jù)基因型選擇用藥9.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark..EJSO34(2008)844-850參考文獻(xiàn)1.HeinrichMC,etal.Biologyandgeneticaspectsofgastrointestinalstromaltumors:KITactivationandcytogeneticalterations.HumPathol.2002May;33(5):484-952.BlankeCD,DemetriGD,etal.Long-termfollow-upofaphaseIIrandomizedtrialinadvancedgastrointestinalstromaltumor(GIST)patients(pts)treatedwithimatinibmesylate.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract95283.HeinrichMC,etal.CorrelationofkinasegenotypeandclinicaloutcomeintheNorthAmericanIntergroupPhaseIIITrialofimatinibmesylatefortreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumor:CALGB150105StudybyCancerandLeukemiaGroupBandSouthwestOncologyGroup.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.4.IanJudson.Imatinibinadvancedgastrointestinalstromaltumour:whenis800mgthecorrectdose?CurrOpinOncol,200820:433–4375.R.G.Maki,etal.ResultsfromacontinuationtrialofSU11248inpati