從研究到臨床：探索瑞戈非尼生存獲益的優(yōu)勢人群第二節(jié)目錄從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼—創(chuàng)新中國結(jié)直腸癌治療選擇32在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌亞洲患者中進(jìn)行的瑞戈非尼+最佳支持治療對比安慰劑+最佳支持治療(CONCUR)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究

（2012.4~2013.11）在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的瑞戈非尼單藥治療(CORRECT)：一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究（2010.4~2011.7）

31.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究：為一項(xiàng)全球性研究，涉及國家包括澳大利亞、比利時(shí)、加拿大、中國、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國1CORRECT&CONCUR：研究設(shè)計(jì)4CONCUR研究：為一項(xiàng)亞洲的臨床試驗(yàn)，涉及國家及地區(qū)包括中國、香港、韓國、臺灣及越南21.GrotheyA,etalLancet2013381:303–3122.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629隨機(jī)瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周)

+最佳支持治療納入760例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)2:1隨機(jī)主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量(QOL),PK,生物標(biāo)志物主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)：疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，QOL，PK，生物標(biāo)志物瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周)

+最佳支持治療2:1納入200例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)CORRECT&CONCUR：基線特征5GrotheyA,etalLancet2013;381:303–312;LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組的績效狀況；EGFR，表皮生長因子受體;IQR，四分位數(shù)間距；VEGF，血管內(nèi)皮生長因子。CORRECT&CONCUR：OS（主要終點(diǎn)）CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg安慰劑刪失患者中位OS

8.8vs6.3個(gè)月HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼

160mg安慰劑刪失患者中位OS6.4vs5.0個(gè)月HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–6296瑞戈非尼

160mg安慰劑刪失患者中位PFS3.2vs1.7個(gè)月HR0.31(95%CI0.22-0.44)P<0.0001瑞戈非尼

160mg安慰劑刪失患者中位PFS1.9vs1.7個(gè)月

HR0.49(95%CI0.42-0.58)P<0.0001隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要終點(diǎn)）7GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF或者

抗EGFR治療)中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=56) : 9.7

━

安慰劑組(n=26): 4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)既往接受過靶向治療(接受抗VEGF或者

抗EGFR治療或者兩種治療都接受過)中位OS(月)━瑞戈非尼(組(n=80) : 7.4

━

安慰劑組(n=42): 6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)意向治療人群ECOG,美國東部腫瘤協(xié)作組.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–29化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療

可使mCRC患者中位OS達(dá)到9.7個(gè)月8*非-CR/無疾病進(jìn)展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定的分類標(biāo)準(zhǔn)相同?CORRECT研究:CR或PR或SD(患者隨機(jī)分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)定不納入分析)；CONCUR研究：CR或PR或SD(隨機(jī)分組后≥6周)。均根據(jù)RECISTv1.1進(jìn)行定義CORRECT&CONCUR研究：DCR（次要終點(diǎn)）9GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT&CONCUR：瑞戈非尼的總體安全性較好*Duringtreatmentorupto30daysposttreatment.?AdverseeventsweregradedusingNCI-CTCAEversion3.0(CORRECT)andversion4.0(CONCURandCONSIGN).?Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment.NCI-CTCAE,NationalCancerInstitute-CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents.1.GrotheyA,etal.Lancet.2013;381:303–312;2.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–629;3.GrotheyA,etal.Presentedat:ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain;4.VanCutsemE,etal.Presentedat:TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer,Jul1–4,2015,Barcelona,Spain.治療相關(guān)不良事件*10GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT

&CONCUR：≥3級藥物相關(guān)不良事件*11*治療期間或治療后30天內(nèi)。?不良事件根據(jù)NCI-CTCAE3.0（CORRECT）和NCI-CTCAE4.0（CONCUR）進(jìn)行分級。

?安全性分析基于753例接受過治療的患者。GrotheyA,etalLancet2013381:303–312LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件發(fā)生率

隨時(shí)間呈下降趨勢1大部分AEs發(fā)生在治療的早期(1–2個(gè)周期內(nèi))2建議在治療的頭2個(gè)月內(nèi)每周檢測AEs3手足皮膚反應(yīng)（HFSR）周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）1234567835302520151050安慰劑瑞戈非尼肝功能異常周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）1234567832.521.510.50安慰劑瑞戈非尼高血壓周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰劑瑞戈非尼疲乏周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）1234567850403020100安慰劑瑞戈非尼腹瀉周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）123456786050403020100安慰劑瑞戈非尼口腔黏膜炎周期發(fā)生不良事件的患者比例（%）123456782520151050安慰劑瑞戈非尼KhanGetal.CancerManagRes2014;6:93–103.2.GrotheyAetal.Lancet2013;381:303–12.3.DeWitMetal.SupportCareCancer2014;22:837–46.HFSR管理措施：?護(hù)士隨訪?護(hù)理包?尿素軟膏?中藥12與瑞戈非尼相關(guān)的重大不良事件多發(fā)生在治療早期與瑞戈非尼相關(guān)的最常見3級不良事件（AE）為手足皮膚反應(yīng)(HFSR)、疲乏、腹瀉、高血壓和皮疹/脫屑這些不良事件主要發(fā)生在治療早期，中位時(shí)間范圍為14.0–23.5天13出現(xiàn)時(shí)間（天）第1周期結(jié)束時(shí)GrotheyA,etal.JClinOncol.2013;31(suppl):abstr3637.CORRECT&CONCUR生物標(biāo)記物分析在所有的突變亞組中，相比安慰劑，瑞戈非尼均表現(xiàn)出了臨床獲益未發(fā)現(xiàn)與治療結(jié)局相關(guān)的特定預(yù)測性蛋白生物標(biāo)志物沒有證據(jù)表明KRAS,NRAS,PIK3CA或者BRAF的突變狀態(tài)可以預(yù)測瑞戈非尼的治療獲益*NRASmutationalstatuswasnotassessedintheCORRECTtrial.1.TaberneroJandLenzH-J,etal.LancetOncol.2015;16:937–948.2.TeufelM,etal.JClinOncol.2016;34(Suppl):abstr672.CORRECT*CONCUR1FavorsplaceboFavorsregorafenib0.110HR

102.5HR0.51.52FavorsplaceboFavorsregorafenib14小結(jié)CORRECT和CONCUR兩項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果證明瑞戈非尼對標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性和安全性。CORRECT:中位OS6.4vs5.0個(gè)月;HR0.77(95%CI0.64-0.94)P=0.0052CONCUR:中位OS

8.8vs6.3個(gè)月;HR0.55(95%CI0.40-0.77)P=0.00016兩項(xiàng)三期研究結(jié)果比較以及CONCUR亞組分析顯示，瑞戈非尼對靶向治療后的患者療效確實(shí)，對單純化療后的患者顯示出獲益更多的趨勢。在III期研究中沒有找到可以預(yù)測瑞戈非尼的治療獲益的生物標(biāo)記物。15目錄從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼—創(chuàng)新中國結(jié)直腸癌治療選擇316支持瑞戈非尼治療決策的實(shí)用臨床標(biāo)志171.化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療獲益更大化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療的OS獲益

明顯高于其他靶向藥物mCRC患者的中位OS（月）BOND研究*2BOND研究*2CONCUR研究*4（既往僅接受單純化療）CO.17研究*1JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-45.Dataonfile.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.*既往均未接受靶向治療$約60%既往接受靶向治療注：由于非頭對頭臨床試驗(yàn)，因此為非正式比較。CONCUR研究$4（ITT）19與其他靶向藥物相比，

化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療可使患者獲益更大mCRC1KRASWTmCRC2既往未接受靶向治療的mCRC3死亡風(fēng)險(xiǎn)下降百分比BSC±西妥昔單抗BSC±西妥昔單抗瑞戈非尼/安慰劑1.JonkerDJ,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2040-2048.2.KarapetisCS,etal.NEnglJMed.2008;359(17):1757-1765.3.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619-629.注：由于非頭對頭臨床試驗(yàn)，因此為非正式比較。瑞戈非尼/安慰劑mCRC3202.一般狀況良好的患者獲益更明顯日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.納入患者數(shù)N=1,303CRF收集n=796安全數(shù)據(jù)組N=787*有效數(shù)據(jù)組N=787*未治療N=9CRF未收集N=507*包括59名仍在接受治療和持續(xù)監(jiān)測的患者CRF,病例報(bào)告表數(shù)據(jù)截點(diǎn):2015/08/12PMS：評估瑞戈非尼在日本mCRC人群真實(shí)世界的安全性和有效性22日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）JournalofClinicalOncology35,no.

4_suppl(February2017)721-721.YoshinoT,etal.InvestNewDrugs.2015;33:740–750.23日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.PMS研究顯示：PS

0-1分的患者相對PS2分的患者獲益更明顯。243.PFS>4個(gè)月的患者OS獲益更明顯CORRECT：長PFSvs短PFS的患者特征ECOG,東部腫瘤協(xié)作組織;PFS,無進(jìn)展生存期;PS,體力狀況;SD,標(biāo)準(zhǔn)差.在CORRECT研究中，有505名患者隨機(jī)分配到瑞戈非尼組，其中有98(19%)患者獲得長PFS

(>4個(gè)月)。26GrotheyAetal.Posterpresentedat:ESMOGastrointestinalCancersSymposium;October7-11,2016;Abstract516PCONCUR：長PFSvs短PFS的患者特征27在CONCUR研究中，有136名患者隨機(jī)分配到瑞戈非尼組，其中有46(34%)名患者獲得長PFS

(>4個(gè)月)。TaeWonKim,etal.WCGI2017.AbstractP-295瑞戈非尼治療組中PFS>4個(gè)月的患者OS獲益更明顯28GrotheyAetal.AnnOncol.2016;27(Suppl6):Abstr516P.TaeWonKim,etal.WCGI2017.AbstractP-295NE,notestimated.距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CONCUR研究距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CORRECT研究4.治療期間出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)（HFSR）的患者預(yù)后可能更好1）日本PMS：發(fā)生HFSR患者的OS達(dá)到8.3個(gè)月KomatsuYetal.JClinOncol.2016;34(Suppl4):Abstr680.302）CORRECT研究中HFSR與預(yù)后相關(guān)235例瑞戈非尼治療患者中發(fā)生的HFSR事件，大部分在治療2個(gè)周期內(nèi)（表3）表3：瑞戈非尼治療經(jīng)歷HFSR患者的HFSR時(shí)程(n=235)*歷時(shí)13周期Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.31在研究期間的任何時(shí)候，

瑞戈非尼治療發(fā)生HFSR患者的OS更長圖1：瑞戈非尼治療患者中，任何時(shí)間發(fā)生HFSR（所有級別）患者OS的Kaplan-Meier分析曲線Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.32在治療前2個(gè)周期，

瑞戈非尼治療發(fā)生HFSR患者的OS獲益更多圖3：瑞戈非尼治療患者中，前2周期發(fā)生HFSR（所有級別）患者OS的Kaplan-Meier分析曲線Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.33瑞戈非尼治療發(fā)生3級HFSR患者的中位OS為7.8個(gè)月、

2級HFSR的為11.5個(gè)月圖4：瑞戈非尼治療患者中，在任何時(shí)候發(fā)生嚴(yán)重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲線34在研究期間的任何時(shí)候，3級HFSR患者的中位OS為7.8個(gè)月（95%CI6.7,11.8）、2級HFSR患者的中位OS為11.5個(gè)月（95%CI8.7，未估算）（圖4）Grothey,etal.ASCO2017,Abstract3551;posterboard174.目錄從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用