烏司他丁對老年膿毒癥患者腸屏障功能的保護(hù)【摘要】目的觀察烏司他丁對老年膿毒癥患者腸粘膜屏障功能的影響，探討老年膿毒癥患者早期治療的優(yōu)化方案，為臨床實踐提供依據(jù)。方法將入選的老年膿毒癥患者隨機(jī)分為基礎(chǔ)治療組（n=34例）和烏司他丁治療組（n=34例）。分別于入住ICU當(dāng)時與入住ICU后第2、3、7天（D0、D2、D3、D7）血清腸脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-Lac）水平變化，并記錄患者APACHEII評分、ICU住院時間及28天生存情況。結(jié)果（1）入科后，基礎(chǔ)治療組和烏司他丁治療組患者APACHEII評分、血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均無明顯差異（P＞0.05）；經(jīng)治療后，基礎(chǔ)治療組和烏司他丁治療組患者的APACHEII評分，血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均有所下降，但烏司他丁治療組的下降趨勢表現(xiàn)得更加明顯，APACHEII評分，血漿IFABP在各觀察時間點(diǎn)均顯著低于同時間點(diǎn)的基礎(chǔ)治療組（P＜0.05），DAO、D-Lac水平在D2和D3觀察點(diǎn)烏司他丁組明顯低于基礎(chǔ)治療組（P＜0.05），至D7時間點(diǎn)，兩組無明顯差異（P＞0.05）；血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與APACHEII評分有顯著相關(guān)性（P＜0.01），但與ICU住院時間無明顯相關(guān)（P＞0.05）；兩組28天死亡率無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論烏司他丁對老年膿毒癥患者腸屏障功能具有保護(hù)作用，可以一定程度上改善老年膿毒癥患者的預(yù)后，減少ICU住院時間，但對降低28d死亡率無明顯作用?！娟P(guān)鍵詞】膿毒癥腸粘膜屏障功能烏司他丁老年腸脂肪酸結(jié)合蛋白二胺氧化酶D-乳酸APACHEII評分膿毒癥（sepsis）目前作為ICU首要死亡原因[1-2]，已超越急性心肌梗死和肺癌或乳腺癌死亡人數(shù)，對人類健康造成了巨大的威脅。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，隨著各項相關(guān)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制涉及了感染、炎癥反應(yīng)、免疫功能、凝血障礙、組織損傷、細(xì)菌移位、基因多態(tài)性等多個方面[3]。膿毒癥過程中最易及最常受累的器官即是胃腸道，其功能破壞與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展過程均有密切的關(guān)系[4]。胃腸道不僅是消化和吸收營養(yǎng)物質(zhì)的器官，同時，它也是一個具有免疫、內(nèi)分泌和屏障功能的重要臟器。老年膿毒癥患者由于腸道相較來說已經(jīng)退化，再加上老年人本身高齡、自身免疫力低下，而且往往存在著多種基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，腸粘膜屏障功能更容易受到損傷，可以說是在整個病程中腸道黏膜屏障功能最容易受損的一個族群[5]。烏司他?。║linastatin，UTI）是從人尿中提取精制而成的一種廣譜的蛋白酶抑制劑，結(jié)合烏司他丁的藥理作用與腸粘膜屏障功能的保護(hù)措施，我們可以看出烏司他丁的抑制水解酶，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，減少炎癥因子釋放，免疫調(diào)節(jié)等這些作用在應(yīng)對膿毒癥導(dǎo)致的腸粘膜屏障功能破壞方面都可能具有一定的效果，目前已有一些動物實驗印證了此猜想，但臨床實驗證據(jù)仍比較缺乏[6-7]。本實驗以老年膿毒癥患者為研究對象，研究烏司他丁對腸屏障功能能否起到一定的保護(hù)作用，為應(yīng)用烏司他丁防治腸屏障功能損傷提供臨床依據(jù)。1資料與方法1.1一般資料選擇2014年3月至2015年3月我院中心ICU連續(xù)收治的老年膿毒癥患者（年齡≥60歲）共68例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年《國際膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》所制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1月內(nèi)急性胃腸道疾病者；有胃腸道腫瘤或胃腸道手術(shù)切除史者；慢性腹瀉者；治療不超過24小時內(nèi)出院、死亡或未能堅持系統(tǒng)治療患者；預(yù)后惡劣，并可能為患者死亡主要原因的病癥，如心肺復(fù)蘇術(shù)后、特重型顱腦損傷等。1.2分組及治療方法入選患者隨機(jī)分為基礎(chǔ)治療組（n=34例）和烏司他丁治療組（n=34例）。入選患者入科后均給予經(jīng)鼻置入CORPAK胃腸營養(yǎng)管，盡早給予能全力進(jìn)行幽門后腸內(nèi)營養(yǎng)（25-35Kcal/kg/d），積極糾正病因、高級生命支持、加強(qiáng)抗感染、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及多器官保護(hù)等常規(guī)的基礎(chǔ)治療。烏司他丁治療組加用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：H20139876）20萬單位Q12h/d，靜滴治療連續(xù)使用至ICU治療終止。入科時兩組患者年齡、性別組成、APACHEII評分等一般指標(biāo)均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。表1兩組患者入科時一般臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenthetwogroups總數(shù)基礎(chǔ)治療組烏司他丁治療組P值例數(shù)683434/性別（男/女）46/2221/1325/90.143年齡（歲）79.49±9.5880.06±9.8878.85±9.470.566APACHEII評分/25.50±5.3326.18±5.120.9321.3檢測指標(biāo)及方法所有入選患者均于入住ICU當(dāng)時與入住ICU后第2天、第3天、第7天（分別以D0、D2、D3、D7表示）抽取外周靜脈血約6ml，所采集血液以3000rpm/min離心30min然后提取血漿上清液進(jìn)行分裝，標(biāo)本置于-80℃冰箱保存用于檢測血漿腸脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-Lac）水平變化，并記錄患者APACHEII評分、ICU住院時間及28天生存情況。血漿IFABP及DAO水平采用ELISA法快速定量檢測，血漿D-Lac濃度采用分光光度法進(jìn)行測定。1.4數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS13.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，總體差異及組內(nèi)各時間點(diǎn)總體差異應(yīng)用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；兩組間各時間點(diǎn)差異應(yīng)用t檢驗分析。兩組資料間相關(guān)性的分析采用線性相關(guān)分析，雙變量若服從正態(tài)分布應(yīng)用Person相關(guān)，若不服從正態(tài)分布應(yīng)用Spearman相關(guān)。報告雙側(cè)P值，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異，P<0.01為有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。2結(jié)果入科后，基礎(chǔ)治療組和烏司他丁治療組患者APACHEII評分、血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均無明顯差異（P＞0.05）；經(jīng)治療后，基礎(chǔ)治療組和烏司他丁治療組患者的APACHEII評分，血漿IFABP、DAO、D-Lac水平均有所下降，但烏司他丁治療組的下降趨勢表現(xiàn)得更加明顯，APACHEII評分，血漿IFABP在各觀察時間點(diǎn)均顯著低于同時間點(diǎn)的基礎(chǔ)治療組（P＜0.05），DAO、D-Lac水平在D2和D3觀察點(diǎn)烏司他丁組明顯低于基礎(chǔ)治療組（P＜0.05），至D7時間點(diǎn)，兩組無明顯差異（P＞0.05）（表2）；血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與APACHEII評分有顯著相關(guān)性（P＜0.01），但與ICU住院時間無明顯相關(guān)（P＞0.05）；（表3）兩組28天死亡率無明顯差異（P＞0.05）（表4）。表2兩組患者治療中各觀察時間點(diǎn)相關(guān)參數(shù)比較Table2Comparisonofparametersbetweenthetwogroups組別時間APACHEIIIFABP（ng/ml）DAO（mlU/ml）D-Lac（mmol/L）基礎(chǔ)治療組D025.50±5.3368.30±13.809.07±1.366.16±1.38D219.59±4.64a53.10±13.87a7.19±1.37a4.58±1.62aD317.50±4.24a39.22±10.46ab5.50±1.05ab3.80±1.61aD715.26±3.47abc22.55±5.82abc4.03±0.81abc2.48±0.97abc烏司他丁組D026.18±5.1264.55±12.048.97±1.585.65±1.33D216.06±3.14a*45.17±9.27a*5.93±0.77a*3.22±1.15a*D313.29±3.18ab*22.17±5.99ab*3.83±0.47ab*1.92±1.01ab*D711.29±2.30ab*11.49±4.15abc*2.53±0.58abc1.28±0.52ab注：a同組內(nèi)與D0相比P＜0.05，b同組內(nèi)與D2相比P＜0.05，c同組內(nèi)與D3相比P＜0.05，*與基礎(chǔ)治療組同時間點(diǎn)比較P＜0.05表3血漿IFABP、DAO、D-Lac與APACHEII評分、ICU住院時間的相關(guān)性Table3CorrelationofIFABP、DAO、D-LacandAPACHEII、ICUstaytimeIFABPDAOD-LacAPACHEIIR0.7430.6950.721P0.0000.0000.000ICU住院時間R0.3850.3580.294P0.1330.2130.279表4兩組患者28天死亡率比較Table4Comparisonof28daymortalitybetweenthetwogroups生存死亡統(tǒng)計量P基礎(chǔ)治療組30（88.2%）4（11.8%）2=0.720烏司他丁組32（94.1%）2（5.9%）0.3963討論腸粘膜屏障在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的過程中一方面是受害者的身份，另一方面它也可以扮演啟動者的角色[8]。腸粘膜屏障主要包括免疫屏障、機(jī)械屏障、化學(xué)屏障和微生物屏障，可以有效地阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌和毒素通過腸道黏膜進(jìn)入人體組織和血液循環(huán)中，是抵御細(xì)菌移位的天然防線。但是，在出現(xiàn)感染、休克等應(yīng)激因素的刺激時，腸壁黏膜出現(xiàn)炎癥水腫，缺血損傷，腸粘膜屏障功能被破壞，也會繼而使腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素入血，進(jìn)一步加重全身的炎癥反應(yīng)[9-10]。烏司他丁是炎癥過程中體內(nèi)伴生的一種抗炎分子，其理化作用主要包括以下三個方面：抑制蛋白、糖、脂類水解酶；穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放；和改善微循環(huán)，改善組織灌注[11-12]。目前臨床上較客觀地評價腸粘膜屏障功能的檢測主要是血清學(xué)標(biāo)志物的檢測，從以下幾個方面來進(jìn)行評價：腸通透性檢查、腸粘膜損傷檢查和腸缺血指標(biāo)檢查，可以根據(jù)具體條件選用，本實驗選用的血漿IFABP、DAO、D-Lac三個指標(biāo)即是代表了這三個方面的檢測方法，從不同角度對腸粘膜屏障功能作出評價[13-15]。本研究顯示老年膿毒癥患者早期血漿IFABP已出現(xiàn)升高（＞2.0ng/ml），說明老年膿毒癥患者腸道粘膜早期已有不同程度的缺血，其后在治療過程中兩組患者的IFABP水平均有所下降（P＜0.05），且烏司他丁治療組較基礎(chǔ)治療組下降明顯（P＜0.05）。說明治療對于緩解老年膿毒癥的腸道缺血缺氧狀況有一定的效果，且加用烏司他丁治療后，效果更加明顯。血漿DAO及血漿D-Lac的變化情況與IFABP類似，說明老年膿毒癥患者腸道粘膜早期已有不同程度損傷，腸道粘膜通透性升高，治療對于緩解老年膿毒癥的腸道粘膜損傷，降低腸道粘膜通透性有一定的效果，且加用烏司他丁治療后，效果更加明顯。通過對腸粘膜指標(biāo)的變化情況與患者APACHEII評分以及ICU住院時間進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示血漿IFABP、DAO、D-Lac水平與患者APACHEII水平及ICU住院時間有顯著的正相關(guān)（P＜0.01）。這一結(jié)果說明了老年膿毒癥患者腸粘膜屏障功能與病情的嚴(yán)重程度有顯著的關(guān)聯(lián)，腸道粘膜損傷及通透性的增加會加重老年膿毒癥患者的病情，反之當(dāng)病情好轉(zhuǎn)時，腸道粘膜屏障功能也有所恢復(fù)。APACHEII評分與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著的正相關(guān)，并且可以計算出死亡概率[16-17]，從而預(yù)測患者的病情預(yù)后，因此針對腸粘膜屏障功能的保護(hù)措施可以一定程度上改善患者的預(yù)后，減少ICU住院時間，降低治療費(fèi)用。通過對兩組患者死亡率進(jìn)行比較，兩組患者的死亡率并無明顯差別（P>0.05），即加用烏司他丁治療后，并不能減少老年膿毒癥患者的28d死亡率。原因之一可能與