DME及臨床試驗根本原那么劉建平北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心2013-12-06遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附一院培訓(xùn)講座之一2好的科研設(shè)計應(yīng)當具備問題引導(dǎo)的科研選題具有一定的創(chuàng)新性符合科研設(shè)計的根本原那么周密的措施防止干擾、偏倚和混雜能通過倫理審查3中醫(yī)臨床研究的程序提出研究問題SR建立科學(xué)假說既往研究撰寫研究方案DME,EBM實施研究SOP、監(jiān)察數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)撰寫、交流與發(fā)表報告國際標準臨床科研設(shè)計——根本原那么臨床科研的核心——DME(設(shè)計、測量與評價)設(shè)計(design)根據(jù)研究目的，選擇恰當?shù)氖茉噷ο?；設(shè)置合理的對照分組和抽樣均應(yīng)當盡可能采用隨機化試驗因素要明確、標準化與量化選定恰當?shù)脑O(shè)計方案；評定指標與標準要求客觀、可靠、量化；科學(xué)估計適宜的樣本數(shù)量；選擇正確的收集、整理與分析數(shù)據(jù)的方法；注意防止機遇、偏倚、混雜與交互作用所造成的誤差6測量(measurement)指用定量的方法來衡量臨床工作科研中所發(fā)生各種問題與現(xiàn)象，主要包括：-疾病發(fā)生頻數(shù)與分布的測量即各種率和比；-病癥體征、分布規(guī)律及其變化；-疾病帶來的肉體、精神、經(jīng)濟及社會影響；-費用及經(jīng)濟學(xué)本錢7測量的范疇個體水平：如體格檢查，基線特征群體水平：紅細胞值參考范圍效應(yīng)大小：藥物治療的效果隨訪結(jié)局：終點結(jié)局8方案實施的可行性論證單中心與多中心既往科研經(jīng)驗與培訓(xùn)患者來源及依從性評估SOP制定質(zhì)量監(jiān)查機構(gòu)及人員9方案實施的要點培訓(xùn)：方案、技術(shù)操作、CRF、SOP監(jiān)查重點：違背方案、偏離方案數(shù)據(jù)收集：及時、真實、準確確保患者平安確保依從性10評價(evaluation)篩查/診斷性試驗的評價防治措施效果研究的評價預(yù)后研究的評價病因研究的評價隨機誤差、偏倚、混雜、交互作用11評價針對已經(jīng)完成的研究評價：文獻評價針對研究方案的評價隨訪結(jié)局衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)〔臨床經(jīng)濟學(xué)〕目標：真實性、實用性12臨床研究設(shè)計的根本原那么比照均衡重復(fù)設(shè)盲倫理132.1比照〔對照〕的原那么Control作用：沒有比照就沒有鑒別實例：本草圖經(jīng)14臨床試驗對照的歷史

對照的思想起源于中國。第一次提到的對照試驗見于1061年中國的《本草圖經(jīng)》(AtlasofMateriaMedica)。這本宋代(960-1279)的著述提到：“為評價人參的效果，需尋兩人，令其中一人服食人參并奔跑，另一人未服人參也令其奔跑。未服人參者很快就氣喘吁吁”

(‘Inordertoevaluatetheefficacyofginseng,findtwopeopleandletoneeatginsengandrun,andtheotherrunwithoutginseng.Theonethatdidnoteatginsengwilldevelopshortnessofbreathsooner’)。

15對照的類型空白撫慰劑〔藥物、非藥物〕標準對照常規(guī)治療左右對照自身前后交叉對照撫慰劑對照使用的原那么〔赫爾辛基宣言〕臨床研究對照應(yīng)當使用當前最正確的診療措施；撫慰劑對照適用于自限性疾病、無特異性治療方法的根本、慢性病短期不治療不至于明顯影響預(yù)后的疾病撫慰劑使用應(yīng)確保雙盲法實施1617例：肝泰樂、輔酶Q10治療急性肝炎的療效分析P>0.05182.2均衡的原那么比照組之間的可比性可比性：試驗組與對照組之間的比較的背景相同或相近的程度只有均衡性良好的情況下才能排除其他伴隨因素的混雜，保證結(jié)果的準確可靠保證均衡的措施：配對、分層、隨機化均衡性檢驗19實現(xiàn)均衡的手段——隨機化使研究對象均有同等的時機被分配到試驗組或?qū)φ战M，影響結(jié)局的因素在組間到達平衡，如年齡、性別。隨機化的目的是防止選擇性偏倚。隨機的種類有隨機抽樣和隨機分組；隨機概念的誤用和濫用，即非“隨便”也非“隨意”。2021222.3重復(fù)性原那么單個病例研究的局限性個體差異性機遇的作用同類樣本的研究獲得重復(fù)的結(jié)果樣本量估算〔Ⅰ型錯誤、Ⅱ型錯誤〕樣本量對療效評價的影響臨床研究需要最適樣本量根據(jù)試驗類型決定樣本量估算的方法

-優(yōu)劣性臨床試驗：A>B,A<B-等效性臨床試驗：A≈B參考文獻:劉建平.臨床試驗樣本含量的計算.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2003；23(7):536-538.

455401050501008515X2=1.96;P>0.059010802010010017030200X2=1.96;P<0.05樣本量過小，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果252.4盲的原那么盲的概念盲的目的：控制測量偏倚盲的對象：單盲、雙盲、三盲盲的方法盲的評估：26臨床研究為什么需要盲法？盲是指對研究對象、干預(yù)措施實施者、研究結(jié)局評價者、統(tǒng)計分析人員等采取遮蔽的方法，使其處于未知的狀態(tài)。根據(jù)盲的程度不同可以有單盲、雙盲、三盲、四盲等。設(shè)盲可防止主觀性偏倚和觀察性偏倚。未采用雙盲法的試驗可使干預(yù)措施效果平均夸大22%。272.5倫理學(xué)原那么人體研究的根本要求：對人體不可造成傷害赫爾辛基宣言倫理委員會(IRB)批準患者知情同意3臨床科研設(shè)計的根本類型描述性研究

分析性研究

干預(yù)性研究29研究設(shè)計的根本類型描述性研究(現(xiàn)況調(diào)查)分析性研究

-病例對照研究

-隊列研究(群組研究)臨床對照試驗隨機對照試驗(RCT)多個隨機對照試驗的系統(tǒng)評價(systematicreview)30研究設(shè)計的類型和論證強度A級：單個或多個隨機對照試驗B級：設(shè)計良好的非隨機研究或隊列研究C級：回憶性隊列研究或病例對照研究D級：病例系列研究E級：橫斷面調(diào)查、個案報告、專家觀點、傳統(tǒng)綜述論證強度依次減低31常用臨床研究方法的設(shè)計類型縱向研究橫向(斷面)研究回憶性(病例對照)前瞻性臨床試驗隊列研究有對照試驗無對照的試驗隨的對照試驗非隨機對照試驗分配對象比較效果研究〔CER,comparativeeffectivenessresearch〕-評價效果而非效力-表達患者為中心的診療模式-常用設(shè)計包括：實用型隨機對照試驗、隊列研究、注冊研究、衛(wèi)生效勞研究干預(yù)性研究與觀察性研究干預(yù)性研究特征：研究者可主動控制試驗措施，如臨床試驗觀察性研究：研究者不能主動控制試驗措施或致病因素，如隊列研究3334依不同性質(zhì)的課題抉擇方案理想環(huán)境和現(xiàn)實環(huán)境評價理想環(huán)境選擇同質(zhì)性患病人群標準化干預(yù)措施以生物標志物為評價指標樣本偏小“效力”評價推廣價值有限現(xiàn)實環(huán)境選擇代表性的患病人群允許復(fù)雜性干預(yù)以患者為中心的結(jié)局評價指標(臨床結(jié)局)樣本量較大“效果”評價推廣價值大療效的構(gòu)成及組間差異特異治療作用撫慰作用回歸中位作用自然病程作用對照組治療組評價復(fù)雜干預(yù)的方法生態(tài)學(xué)研究方法結(jié)局研究隊列研究：注冊研究實效性隨機對照試驗研究綜合學(xué)方法383.1描述性研究：定義對當前情況的及時反映，以特定方式選定的人群調(diào)查其相關(guān)性；沒有明確的比較組例如：人群研究：現(xiàn)況調(diào)查(橫斷面調(diào)查)連續(xù)性觀察結(jié)果：系列病例對研究的表達：傳統(tǒng)綜述專家意見：達成一致性的觀點3940描述性研究的特點優(yōu)點：快速、省錢可產(chǎn)生假設(shè)缺點：沒有比較組個體特征可能與群體特征混淆很容易發(fā)生選擇性偏倚只能得到相關(guān)性，而不能確定因果41臨床試驗幾個關(guān)鍵技術(shù)問題分層隨機-分層因素：多中心研究中的各個中心、中醫(yī)證型、病情程度如COPD肺功能分層與樣本量-分層因素越多，樣本量呈倍數(shù)增長亞組人群：病證結(jié)合之某一中醫(yī)證型作為納入標準結(jié)局指標確定：根據(jù)目的、認可程度、患者相關(guān)、防止測量偏倚、慢性病隨訪隊列研究與RCT的區(qū)別RCT干預(yù)性研究通常采用隨機分組嚴格的納入/排除標準適用于