微生物資源開發(fā)利用

微生物資源學(xué)是研究微生物資源及其合理開發(fā)利用和保護(hù)的科學(xué)。是微生物、生物化學(xué)、分子生物，醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)等學(xué)科的邊緣科學(xué)。

微生物資源學(xué)重點(diǎn)討論微生物這一重要的資源，它與人類的關(guān)系，開發(fā)利用的新成就，新技術(shù)及存在的問題。開發(fā)利用的戰(zhàn)略和策略，值得重點(diǎn)投入的領(lǐng)域等。

內(nèi)容目錄

第一章微生物資源第二章藥用微生物第三章微生物酶第四章產(chǎn)生有機(jī)酸和醇類的微生物第五章微生物肥料的生產(chǎn)應(yīng)用及其資源利用第六章微生物濕法冶金第七章微生物采油技術(shù)

為什么學(xué)習(xí)微生物資源開發(fā)利用課程?

現(xiàn)代工業(yè)、農(nóng)業(yè)已在大規(guī)模開發(fā)動(dòng)植物資源為人類服務(wù)。但是過度開發(fā)或不合理開發(fā)，造成環(huán)境惡化，沙漠化加劇，動(dòng)植物資源減少，同時(shí)這使得微生物資源也在不斷削減。有關(guān)這些引起國際上各國政府的高度關(guān)注，提出了只有一個(gè)地球的口號，提出要保護(hù)生物多樣性，要保護(hù)環(huán)境，并將可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略作為基本國策。

微生物是一類天然資源的公眾意識遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有建立。第一章微生物資源

我國地大物博，微生物資源極為豐富。目前，據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，我們知道的微生物還不到10％，利用的不到1％，可能有90％未開發(fā)，這些都可叫做“新種”，有可能存在新基因、能產(chǎn)生新產(chǎn)物和具有新用途。第一節(jié)微生物資源的特殊性

1.人類發(fā)現(xiàn)微生物300年，最初認(rèn)識都是引起疾病的病原微生物，所以人類一開始是把它當(dāng)作敵人，缺乏全面認(rèn)識。2.微生物形體小，代謝類型多，生長繁殖速度驚人?？商峁┒鄻踊漠a(chǎn)品，又不宜受氣候等因素影響。3.微生物變異性大。這為人類改造它們提供了更大的可能性。如最初青霉素產(chǎn)率0.01%,但經(jīng)改造后達(dá)5％，提高500倍。4.種源豐富，未知者眾。微生物的種類有多少目前還未知。有人認(rèn)為全世界描述的微生物還不到2％，故開發(fā)潛力巨大。5.微生物作用是巨大的，具有實(shí)際或潛在用途或價(jià)值（如釀酒、食品、有機(jī)溶劑、醫(yī)藥等等）

1992年聯(lián)合國環(huán)發(fā)大會(huì)通過了《生物多樣性公約》。這是人類對保護(hù)生物多樣性及其永續(xù)利用的共同綱領(lǐng)。我國是該公約的締約國之一。

生物資源三支柱，即動(dòng)物、植物、微生物，其中微生物是一類與動(dòng)、植物資源不同、生產(chǎn)性能優(yōu)越、開發(fā)前景廣闊的生物資源。第二節(jié)微生物資源開發(fā)利用

微生物資源開發(fā)的真正興起約50年，其中創(chuàng)新是開發(fā)的靈魂。雖然微生物資源豐富，但開發(fā)的難度也不斷加大，如20世紀(jì)50年代有千分之一的幾率，而現(xiàn)在只有萬分之一的幾率。

微生物資源開發(fā)利用程序：總體設(shè)計(jì)、找到目的菌、效果試驗(yàn)、申請專利、菌種改良及發(fā)酵工藝研究、以及報(bào)批、生產(chǎn)和市場等組成。

1.總體設(shè)計(jì)

總體設(shè)計(jì)是微生物資源開發(fā)利用的首要任務(wù)。還要考慮市場變化、開發(fā)策略、自身現(xiàn)有基礎(chǔ)等方面。往往還需要合作伙伴的幫助?？傮w設(shè)計(jì)為防止目標(biāo)相重，一套好的總體設(shè)計(jì)往往有幾套方案?？傮w設(shè)計(jì)確定后，明確開發(fā)意圖并貫徹始終。2、找到目的菌

總體設(shè)計(jì)一旦確定，核心問題就是千方百計(jì)盡早找到目的菌.所有的策略、路線、方法等都為這個(gè)中心服務(wù)。原則如下（4個(gè)方面）：

1）菌種來源及分離：世界微生物資料中心資料顯示，目前至少有58個(gè)國家484個(gè)菌種保藏中心，已保藏有80多萬株，這是一個(gè)重要來源。分離菌種可根據(jù)開發(fā)目標(biāo)，選擇取樣地域、取樣環(huán)境，取樣方法。菌株分離法：單菌株篩選純培養(yǎng)；混合菌篩選培養(yǎng)例：選冶含硫礦砷金處理的微生物（鐵硫桿菌、硫硫桿菌）2）模型設(shè)計(jì)

微生物開發(fā)目的千差萬別，但必須建立準(zhǔn)確、快速、微量、簡便的篩選模型，盡快淘汰非目的菌。模型設(shè)計(jì)可根據(jù)作用機(jī)制、代謝途徑的靶位、目的化合物等設(shè)計(jì)初篩模型。3）一菌多篩，增加菌的利用率和入選率，還可能找到用途更大的非目的菌。這點(diǎn)對生物活性物質(zhì)（微生物藥）的開發(fā)尤為重要，因?yàn)橛袝r(shí)不清楚我們要找的究竟是哪類微生物，而開發(fā)意圖在分離菌種時(shí)一般無法貫徹，因此常常要分離數(shù)以萬計(jì)的菌種。而如果只用一個(gè)模型往往找不到目的菌，造成浪費(fèi)。4）高通量篩選和組合生化相結(jié)合。（高通量篩選在國外已廣泛使用，許多模型固定在各自不同的載體上，以機(jī)器人取樣，計(jì)算分析，提高篩選效率）。

3、申請專利

專利是一個(gè)國家科技發(fā)展水平的標(biāo)志之一，也是一個(gè)單位無形資產(chǎn)的重要組成部分。

微生物資源開發(fā)包含重大的經(jīng)濟(jì)利益，同時(shí)也包含重大的投入和風(fēng)險(xiǎn)。為了保護(hù)勞動(dòng)成果，保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，及時(shí)申請專利是絕對必要的。

申請時(shí)機(jī)一般在確定某種新活性、新用途或新化合物時(shí)立即申請。新菌種也可申請，但不同國家有不同規(guī)定。4、菌種改良及基因工程

微生物資源開發(fā)利用在某種意義上講是微生物天然功能在人工控制條件下，按照人工的意志的重演和高效表達(dá)。

通常獲得的目的物的產(chǎn)率會(huì)比較低，或者菌株的工藝性狀有缺陷，這就需要進(jìn)行菌種的改良。方法：誘變育種；基因工程方法5、微生物資源開發(fā)利用的重大課題

微生物資源開發(fā)只有50年歷史，開發(fā)的潛力還很巨大。研究重大課題有：

1）未知微生物的檢測、分離和利用

2）無公害農(nóng)藥的微生物研究

3）微生物藥物的開發(fā)第三節(jié)微生物資源的保護(hù)1.保護(hù)微生物資源的必要性微生物對人類的意義：一是生態(tài)系統(tǒng)的積極參與者，維持生態(tài)平衡起著不可替代的作用；二是人類生活所需的各種物質(zhì)的生產(chǎn)者。社會(huì)對保護(hù)天然微生物資源的必要性和緊迫性缺乏認(rèn)識。自然界的微生物受環(huán)境的影響，處在生生死死和不停的變化之中，大量未知微生物滅亡。還有天然的極端微生物（高鹽、高堿高酸、高壓、太空、高輻射等），許多極端微生物所棲息的環(huán)境正不斷遭到破壞，所以這種特定下的特殊微生物也不斷在減少。例：有學(xué)者考察云南省22個(gè)地區(qū)不同植被的土壤放線菌，發(fā)現(xiàn)原始森林的放線菌最多（9個(gè)屬），而后隨著砍伐、耕種和旱地程度增加，放線菌種類不斷減少。說明不是因微生物資源開發(fā)而減少，而是自然環(huán)境破壞造成的微生物種類減少。2.保護(hù)微生物資源的措施1)生產(chǎn)菌種和專利菌種的保護(hù),現(xiàn)在主要是通過法律手段保護(hù).2)天然微生物資源的保護(hù):保護(hù)具有代表性的原始環(huán)境如原始森林；高山湖泊、冰川、鹽湖等。3）對典型地區(qū)進(jìn)行微生物資源調(diào)查，分離鑒定與保存菌種；4）加大對微生物資源的利用；5）宣傳保護(hù)原始生態(tài)環(huán)境的重要性，將保護(hù)微生物資源看的和保護(hù)動(dòng)植物資源一樣重要。第二章藥物微生物第一節(jié)藥用微生物資源開發(fā)利用歷史微生物之間的拮抗現(xiàn)象(1874年～1899年）第一個(gè)實(shí)用抗菌素－青霉素的發(fā)現(xiàn)（1928～1940年）鏈霉素的發(fā)現(xiàn)與新抗生素開發(fā)的活躍期(1939~1959年），主要為放線菌等，被譽(yù)為抗菌素研究的全盛期。半合成抗生素的發(fā)展（1960年后，尋找新抗菌素越來越有難度，已有抗菌素也有耐藥性。這時(shí)發(fā)現(xiàn)許多微生物能產(chǎn)生抗菌素的母核，出現(xiàn)利用母核進(jìn)行半合成抗菌素），如半合成青霉素，半合成頭孢霉素等。微生物藥物應(yīng)用范圍的擴(kuò)大（1960年后，微生物抗腫瘤物質(zhì)的探索，臨床應(yīng)用，20世紀(jì)70～90年代，微生物產(chǎn)生的免疫激活劑如香菇多糖、云芝多糖等）藥用微生物研究發(fā)展的趨勢

1）非抗菌素類物質(zhì)持續(xù)增加，1965年前，主要是抗微生物活性物質(zhì)，1990年后非抗菌素活性物質(zhì)如免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、激素、酶抑制劑等占年總活性物質(zhì)的51％；

2）抗微生物活性物質(zhì)的作用由細(xì)菌擴(kuò)大到其他微生物（如抗真菌、抗病毒、抗原蟲、抗昆蟲、抗寄生蟲等）

3）發(fā)現(xiàn)藥物微生物種類不斷擴(kuò)大，細(xì)菌、真菌、放線菌等；

4）重組DNA技術(shù)用于篩選，基因克隆技術(shù)選育需要成分；5）老抗菌素及其半合成衍生物不斷發(fā)現(xiàn)新活性及其應(yīng)用。

如降血壓的有紅霉素、螺旋霉素等；抗血小板的有利福平等。

1.藥用微生物來源：

1）主要是來自與土壤。

2）海洋中微生物（占地球表面積的70％）。海洋微生物一般具有耐鹽、耐壓和低營養(yǎng)的特征。海面下20～25m處細(xì)菌等微生物密度較高。

3）熱帶地區(qū)的微生物熱帶地區(qū)除了高溫、高濕及環(huán)境多變，蘊(yùn)藏著豐富的微生物資源。如熱帶雨林只占地球的3.3%,卻生存現(xiàn)有物種的50％以上。從熱帶雨林、熱帶深草原、熱帶沼澤等地區(qū)的土壤、水流和動(dòng)植物中分離藥用微生物，前景十分誘人。

4）基因重組微生物隨分子生物學(xué)發(fā)展，基因重組微生物成為醫(yī)藥生產(chǎn)的主力軍。主要有激素、生長素、胰島素等基因制成克隆，導(dǎo)入細(xì)菌或酵母一類微生物中進(jìn)行表達(dá)，利用微生物生長快等特點(diǎn)大量生產(chǎn)，用于體內(nèi)缺失這類活性蛋白物質(zhì)所致疾病的治療。

第二節(jié)藥用微生物來源和分離方法2.具有醫(yī)藥品生產(chǎn)價(jià)值的微生物放線菌中鏈霉菌占80％以上，大部分產(chǎn)大環(huán)內(nèi)脂和多大環(huán)類抗菌素，而枯草桿菌差不多毫無例外的產(chǎn)多肽類抗菌素。3.藥用微生物分離

從自然界分離具有不同特性的不同類群微生物，是研究它們產(chǎn)生抗生素和藥理活性物質(zhì)的第一步。但自然界有無數(shù)微生物，要分離出有用的微生物就像“大海撈針”。因此，首先需要數(shù)量，其次要有好的方法。例子：從土壤分離微生物的步驟

1)土樣的采集和預(yù)處理采集:采集土樣,要盡可能選擇各種不同地理和生態(tài)環(huán)境的土壤和不同深度的土層。土樣不宜長期保藏。

預(yù)處理：土樣采集后要攤開風(fēng)干2~3天，后將每份土樣用干凈的小紙袋裝好，進(jìn)行編號，注明采集地、采集時(shí)間、采集人。富集特定放線菌采用的一些土樣預(yù)處理方法

濃縮法：如用低分子醇、正鏈烷、誘餌法（花粉、角蛋白）、石蠟等物理法如干熱(120℃1h)；風(fēng)干(40~50℃2~14h）；干燥－潤濕－干熱（120℃）用力振蕩，捕捉飛揚(yáng)的孢子；差速離心等化學(xué)法氯氣、季銨鹽，十二烷基硫酸鈉，碳酸鈣等物理法處理：放線菌孢子較耐熱，但對濕熱敏感，土樣懸液加熱極限是

45～50℃，而風(fēng)熱可提高溫度，形成有較高溫度又不能殺死芽孢的條件，這樣可分離多種菌；化學(xué)法處理：如根據(jù)苯酚、氯氣、季銨鹽對細(xì)菌、放線菌的差別毒性，通過處理控制可減少細(xì)菌平板生長數(shù)量。2）分離培養(yǎng)基

根據(jù)不同微生物的不同生長特性設(shè)計(jì)。

分離細(xì)菌：可以采用普通肉膏瓊脂培養(yǎng)基，在其中加入亞胺環(huán)己酮或其他抗真菌藥物，可抑制霉菌生長；加入多粘菌素可大大減少革蘭氏陰性菌的生長，使革蘭氏陽性菌得以富集。

分離放線菌：常常采用葡萄糖-天冬素瓊脂培養(yǎng)基，為防治霉菌干擾可加入100ug/ml制霉菌素或亞胺環(huán)己酮。

分離真菌：采用葡萄糖-Czapek培養(yǎng)基。添加氯霉素或四環(huán)素等抗細(xì)菌抗菌素，可排除大部分細(xì)菌生長。

在分離時(shí)應(yīng)采用幾種不同的培養(yǎng)基，還宜用營養(yǎng)濃度低的貧乏的培養(yǎng)基，給生長慢的微生物留下生長空間，這樣能分離到更多微生物。

3）分離方法?

濕法分離（常用）

土壤懸浮液（10-1

）含SDS0.05%，YE6%的50mol/L（pH7.0)磷酸鹽緩沖液（10-2）

滅菌自來水、稀釋40℃，20min含萘啶酸20mg/L的腐殖酸—維生素分離平板0.1~0.2ml圖：土壤微生物濕法分離法（SDS=十二烷基硫酸鈉,YE=酵母提取物粉）?干法噴射又叫干法分離，用特制的噴土器將研碎的干土直接噴射到平板上；

?孢子飛揚(yáng)：將土樣置于一種瓶口剛好倒扣一個(gè)分離平板的特制瓶中，劇烈振蕩，孢子飛揚(yáng)，撞在平板上進(jìn)行培養(yǎng)。

?濾膜培養(yǎng)：在分離培養(yǎng)基上添片0.45um微孔膜，將土壤懸液接種培養(yǎng)一段時(shí)間，后揭取濾膜，平板上幾乎長放線菌（細(xì)菌被淘汰）。這是選擇放線菌分離的有效方法。?還要注意溫度選擇和培養(yǎng)周期等。第三節(jié)微生物藥物的研究與開發(fā)

?微生物藥物從開創(chuàng)至今，包括先導(dǎo)化合物已有100多種用于臨床治療疾病。雖然開發(fā)潛力大，但目前確實(shí)存在耗時(shí)、投入資金大，研究難度也大的問題?？捎捎谖⑸锼幬飳θ祟惖呢暙I(xiàn)巨大，促使微生物藥物開發(fā)不斷向深度和更高度方向發(fā)展。

?介紹藥物開發(fā)一般程序，藥物篩選方法和藥物安全性與有效性評價(jià)的知識。

采集土樣（或其它用于分離微生物的樣品）一.微生物藥物開發(fā)程序

平板分離培養(yǎng)

斜面培養(yǎng)

搖瓶發(fā)酵一次篩選（無活性其他模型篩選）有活性菌株進(jìn)行小發(fā)酵罐發(fā)酵

提取（粗提物20～50％）

二次篩選（無活性放棄）有活性提純（純度>90%)穩(wěn)定性研究（不穩(wěn)定化學(xué)修飾或放棄）

具穩(wěn)定性

理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)研究動(dòng)物藥效學(xué)研究產(chǎn)生菌鑒定長期保存是新化合物申請專利是否新藥理活性是有效（無效放棄）毒理研究藥動(dòng)學(xué)藥代學(xué)研究制劑研究是否符合要求化學(xué)修飾或放棄否是是工藝研究專利申請臨床實(shí)驗(yàn)是否安全有效是報(bào)批生產(chǎn)上市放棄否是

微生物藥物的研究開發(fā)程序圖二.微生物藥物篩選方法

篩選是精心設(shè)計(jì)各種模型（動(dòng)物，生物化學(xué)、微生物）在成千上萬個(gè)微生物代謝產(chǎn)物中，將所需要藥理活性物質(zhì)鑒別出來。好的模型要求能簡單、快速，靈敏，特異性撿出需要成分。

1.抗細(xì)菌抗菌素篩選例如β-內(nèi)酰胺抗生素的篩選：這是特異性地抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗菌素。20世紀(jì)70年代,這類微生物抗菌素發(fā)現(xiàn)很少，原因是微生物產(chǎn)生濃度低、不穩(wěn)定，用常規(guī)方法很難篩選出來。采用方法：１）.敏感突變珠:1974年報(bào)道以對β-內(nèi)酰胺抗生素不敏感的銅綠假單胞菌為出發(fā)株，經(jīng)過化學(xué)誘變獲得對β-內(nèi)酰胺高度敏感突變珠（最低抑菌濃度0.05ng/ml）.這超敏感突變株對β-內(nèi)酰胺抗生素以外抗生素的敏感性無明顯的變化,因此用于特異性地檢出β-內(nèi)酰胺抗生素。２）檢菌細(xì)胞形態(tài)變異的觀察

由于β-內(nèi)酰胺抗生素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而可使細(xì)菌特別是革蘭氏陰性細(xì)菌發(fā)生各種形態(tài)變化，如細(xì)胞延長、部分突起、原生質(zhì)球等，用這一特性用來篩選β-內(nèi)酰胺抗生素.３）β-內(nèi)酰胺酶抑制活性的檢測

某些酶的底物往往是該酶的抑制劑。選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑檢測也是一種篩選新的β-內(nèi)酰胺酶抗菌素的重要途徑。４）β-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)活性的檢測

β-內(nèi)酰胺抗菌素是β-內(nèi)酰胺酶的底物，可能誘導(dǎo)某些革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。如地衣芽孢菌當(dāng)有β-內(nèi)酰胺化合物存在時(shí)產(chǎn)生大量可用生色頭胞酶素檢測的β-內(nèi)酰胺酶。其他抗細(xì)菌抗生素的篩選：

β-內(nèi)酰胺抗菌素容易引起過敏，產(chǎn)生耐藥。對分枝桿菌、支原體無效，故篩選其他抗菌素尤為重要。

?氨基糖苷抗生素：這是一類作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成，并破壞細(xì)胞質(zhì)膜的廣譜抗菌素。篩選：以對氨基糖苷抗生素高度敏感的突變株作為檢菌，或者通過檢測使氨基糖苷抗生素失活的酶抑制劑，誘導(dǎo)劑等篩選得新氨基糖苷抗生素。

?大環(huán)內(nèi)酯抗生素和安沙抗生素：這兩種抗生素的產(chǎn)生菌都對自身產(chǎn)生的抗生素表現(xiàn)出耐藥性，并且也在同類抗生素中具有交叉耐藥性，因此這兩類抗生素都可以從耐藥的各種放線菌中篩選。

?糖肽類抗菌素

2.抗真菌抗生素的篩選：

1939年發(fā)現(xiàn)第一種抗菌素－灰黃霉素，后又發(fā)現(xiàn)了制霉菌素等，真菌抗菌素一般較多是對皮膚廯等有效。但這些抗菌素毒性一般較大。人類自身對真菌感染具有很強(qiáng)的抵抗力。但是，隨著抗細(xì)菌藥物、甾體激素和免疫抑制劑的頻繁使用，造成免疫缺陷，深部真菌感染有日趨增多的趨勢。因此，篩選新的高效、低毒抗真菌抗生素已成為一項(xiàng)嚴(yán)峻和緊迫的任務(wù)。

1）超敏感檢菌的應(yīng)用

支原體對一些抗真菌抗生素的敏感度是一般酵母和霉菌的數(shù)千倍，因而可用支原體作為檢菌進(jìn)行抗真菌抗生素的篩選2）對影響真菌形態(tài)分化的檢測病原真菌的形態(tài)變化，通過篩選能控制真菌形態(tài)分化的物質(zhì)，有可能獲得抑制真菌病原性或傳染性的抗真菌抗生素。3）以引起檢菌形態(tài)異常為指標(biāo)合成抗真菌藥物和抗真菌抗生素能引起某些真菌發(fā)生菌絲膨脹、彎曲、異常分枝等形態(tài)變化，可利用這一點(diǎn)進(jìn)行抗真菌抗生素的篩選。4）葡聚糖和甘露糖合成酶抑制劑的篩選

對葡聚糖合成酶和甘露聚糖合成酶的抑制劑也能引起真菌細(xì)胞壁的缺損而致其死亡。這類抑制劑一般用放射性標(biāo)記的葡萄糖或甘露糖為底物，進(jìn)行酶法篩選。

3.抗病毒抗生素的篩選：抗病毒抗生素的篩選方法：

1)體外細(xì)胞培養(yǎng)體系病毒感染檢測法適用于各種抗病毒抗生素的篩選。

2）以病毒誘導(dǎo)脫氧胸苷激酶活化的病毒DNA聚合酶為作用靶

這一靶酶的特異抑制劑可用于治療皰疹病毒感染。

3）以S-腺苷高半胱氨酸水解酶和依賴S-腺苷蛋氨酸的甲基化反應(yīng)為作用靶,由此獲得活性物質(zhì)可用于治療（-）RNA病毒。

4）以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可抑制造成愛滋病的人類免疫缺失病毒（HIV）等逆轉(zhuǎn)錄病毒的生長，并可能預(yù)防這類病毒引起的宿主細(xì)胞癌變。

6）β-葡糖苷酶抑制劑抑制劑能阻止病毒裝配所需要的特異糖蛋白的合成，從而產(chǎn)生抗病毒作用。

7）神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑神經(jīng)氨酸苷酶促進(jìn)新形成的流感病毒粒子從宿主細(xì)胞中分離與擴(kuò)散，因此該酶的抑制劑可以治療流感病毒。

4.其他藥理活性物質(zhì)的篩選

1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物神經(jīng)生長因子激活劑、神經(jīng)生長因子生成促進(jìn)劑等；

2）循環(huán)系統(tǒng)藥物：血小板凝集抑制劑、血小板活化因子等；

3）骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑、膠原酶抑制劑等

4）解熱、鎮(zhèn)痛、消炎藥物；磷脂酶A2抑制劑、脂類過氧化物生成抑制劑等。

5）減肥藥物。

三、微生物藥物的安全性與有效性評價(jià)一種具有生物學(xué)活性的微生物代謝產(chǎn)物,要成為臨床應(yīng)用的藥物,必須通過一系列安全性和有效性評價(jià):

1.臨床前評價(jià)包括體外生物學(xué)活性、產(chǎn)成品的穩(wěn)定性、急性毒性、亞急性毒性和長期毒性、特殊毒性、實(shí)驗(yàn)治療、一般藥理、藥物代謝動(dòng)力學(xué)。

2.臨床評價(jià)和副作用考察

3.化療指數(shù)化療指數(shù)是評價(jià)一種藥物安全性和有效性的綜合指標(biāo):

化療指數(shù)=藥物最小有效劑量/藥物最大耐受劑量.藥物的化療指數(shù)低，表示藥效果好，安全性能高。青霉素對感染鏈霉菌病人的化療指數(shù)最低0.01~0.001)

4.對臨床上使用的微生物藥物的一般要求:1)化療指數(shù)至少在0.3以下;2)對特定的病原有選擇性作用;3)在體內(nèi)容易和病原接觸,且不易被血液、膿液、組織浸液、壞死組織等破壞;4）用于全身給藥時(shí)要求吸收確切、排泄較慢;5）病原不易產(chǎn)生抗藥性;6）無致畸、致癌和其他重大毒性反應(yīng);7）副反應(yīng)不影響治療，而且是可逆的，停藥后能恢復(fù)正常;8）長期給藥在體內(nèi)不積蓄，也無成癮性。

按應(yīng)用領(lǐng)域分類，臨床上使用或在開發(fā)微生物藥物類型1.抗感染微生物藥物

抗細(xì)菌抗生素：最多的一類抗生素。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為β-

內(nèi)酰胺抗生素、氨基糖苷抗生素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、四環(huán)抗生素、肽類抗生素的等。

抗真菌抗生素：品種較少,主要是多稀大環(huán)內(nèi)酯類。

抗病毒抗生素：抗病毒抗生素因毒性或其他方面的問題，迄今尚無用于臨床。抗寄生蟲抗生素：抗寄生蟲抗生素的研究起步較晚,在臨床應(yīng)用還很少。目前僅有由巴龍霉素型龜裂鏈霉素產(chǎn)生的氨基糖苷類抗原蟲抗生素巴龍霉素。

農(nóng)、畜用抗生素：微生物產(chǎn)生的非醫(yī)用抗生素。以其低毒、不污染環(huán)境、不破壞生態(tài)平衡等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。第四節(jié)臨床上應(yīng)用或正在開發(fā)的主要微生物藥物及其衍生物2.抗癌微生物藥物及免疫調(diào)節(jié)劑

抗癌抗生素;微生物產(chǎn)生的免疫抑制劑;微生物產(chǎn)生的免疫激活劑.3.微生物產(chǎn)生的降血脂和降血糖物質(zhì)