抗心功能不全培訓(xùn)

治療慢性心功能不全藥物

DrugsforAnticongestiveheartfailure

第26章

抗心功能不全培訓(xùn)

教學(xué)內(nèi)容

強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及其中毒的防治。

β受體阻斷劑和血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。非強心苷類正性肌力作用藥、血管擴張藥治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。

抗心功能不全培訓(xùn)慢性心功能不全CHFCHF的概念

起因：心臟泵的功能降低

定義：在靜息或一般體力活動情況下，心臟不能有效地將靜脈回流的血液充分排出,心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負荷心肌病常伴有明顯靜脈淤血，也稱為充血性心力衰竭多種心臟病的終末階段，按發(fā)病急緩分為慢性心衰急性發(fā)作和慢性心力衰竭。

5年內(nèi)病死率達30%-50%抗心功能不全培訓(xùn)

心肌收縮力減弱常見：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病

心臟負荷增加前負荷增加心臟收縮前所承受的負荷增加，超過一定限度，可致心肌收縮力下降，心排血量降低常見：輸液速度過快房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等

CHF主要病理改變抗心功能不全培訓(xùn)

CHF發(fā)病機理CHF的病理生理學(xué)及治療藥物分類抗心功能不全培訓(xùn)心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌

1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)

（正性肌力藥物）

CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)抗心功能不全培訓(xùn)正常胸片慢性心衰——球形心抗心功能不全培訓(xùn)CHF治療目標傳統(tǒng)目標

僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化現(xiàn)代目標緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚延長患者生存期，提高生活質(zhì)量降低患者死亡率和改善預(yù)后?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)強心苷類地高辛、毒毛旋花子甙K、西地蘭血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥

卡托普利，氯沙坦利尿藥

呋塞米，氫氯噻嗪，螺內(nèi)酯

其他

β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾鈣拮抗藥：氨氯地平非強心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)其他擴血管藥：硝酸甘油，硝普鈉

治療CHF藥物的分類抗心功能不全培訓(xùn)CHF藥物治療的演變心心模式（洋地黃，20世紀20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）抗心功能不全培訓(xùn)第一節(jié)強心苷類

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)、毛花苷C(cedilanide)及毒毛花苷K

。抗心功能不全培訓(xùn)抗心功能不全培訓(xùn)

強心苷類藥物分類及藥動學(xué)特點抗心功能不全培訓(xùn)【EffectandMechanisms】

對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）抗心功能不全培訓(xùn)1.

正性肌力作用（Positiveinotropicactions）

作用特點

選擇性直接作用于心臟

加強心肌收縮性

加快心肌纖維縮短速度心肌收縮時張力提高

增加心衰患者心輸出量選擇性直接作用心肌加強心肌收縮力動脈供血增多心臟排空完全心衰癥狀被糾正增加心輸量

一、對心臟的作用

抗心功能不全培訓(xùn)足量哇巴因半量哇巴因生理鹽水縮短速度負荷(g)離體心肌的負重與縮短速度之間的關(guān)系

心肌縮短速率的提高意義：

使心動周期的收縮期縮短，舒張期相對延長

有利于心肌休息，降低氧耗量

促進靜脈回流

增加心輸出量收縮期舒張期收縮期舒張期心動周期抗心功能不全培訓(xùn)心肌收縮時張力提高提示：在相同值的初長度下，強心苷能促使心肌產(chǎn)生更大張力張力

初長度離體心肌的長度－張力曲線足量哇巴因半量哇巴因生理鹽水抗心功能不全培訓(xùn)增加心衰患者的心輸出量

心輸出量交感神經(jīng)張力心衰心肌收縮力每博輸出量外周阻力強心苷抗心功能不全培訓(xùn)

強心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

促進Na+-Ca2+

交換Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease抗心功能不全培訓(xùn)抗心功能不全培訓(xùn)2.負性頻率作用（NegativeChronotropicAction）特點：主要表現(xiàn)在心功能不全而心率加快的病例，對正常心率影響小。機制：a.治療量強心苷通過增加心肌收縮性，提高每搏輸出量，反射性增強迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致竇房結(jié)自律性降低，心率減慢；b.

增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。意義:a.心率減慢可使每個心動周期中舒張期相對延長，有利于靜脈血回心；b.冠脈灌注時間延長心肌供血增加；c.心肌獲充分休息→心功能改善?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)注意強心甙負性頻率作用是間接性作用是其正性肌力作用的結(jié)果，只在病人原來心率較快的情況下才較明顯，更不是其產(chǎn)生療效的必要條件。

抗心功能不全培訓(xùn)3.降低心衰患者的氧耗量

決定心肌耗氧量的主要因素心肌耗氧量心肌收縮力室壁張力心率對于衰竭而擴大的心臟，因心室容積增大，心室壁肌張力顯著提高，加上心率代償性加快，造成心肌耗氧量提高。

？抗心功能不全培訓(xùn)↓竇房結(jié)自律性

↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)4.對心肌電生理特性的影響抗心功能不全培訓(xùn)⑴自律性

a.↓竇房結(jié)自律性：迷走神經(jīng)興奮K+外流最大舒張電位（負值增大）

b.↑浦肯野纖維自律性:抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位（負值減小）→自律性↑⑵傳導(dǎo)性↓房室結(jié)傳導(dǎo)治療量：迷走神經(jīng)興奮Ca2+內(nèi)流

中毒量：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位（負值減?。?/p>

傳導(dǎo)4.對心肌電生理特性的影響抗心功能不全培訓(xùn)⑶有效不應(yīng)期（ERP）↓心房肌及浦肯野纖維的ERP，延長房室結(jié)ERP可阻止過多的室上性沖動傳到心室而減慢心室率。浦肯野纖維的自律性增高及ERP縮短是中毒時出現(xiàn)快速型室性心律失常的機制?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)竇房結(jié)心房房室結(jié)浦氏纖維治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期作用復(fù)雜，其影響隨用藥劑量、心肌部位、心肌狀態(tài)不同而異抗心功能不全培訓(xùn)5.地高辛對心電圖的影響治療量

最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓

Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)二、對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用

治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用

地高辛可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用抗心功能不全培訓(xùn)三、對血管及腎臟的作用⑴血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑⑵腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。抗心功能不全培訓(xùn)視頻”強心甙的作用原理”

抗心功能不全培訓(xùn)【臨床應(yīng)用】一、治療CHF：各型

藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強心苷抗心功能不全培訓(xùn)強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異

1.伴有房顫及心室率快：療效最好

2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心?。函熜Я己?/p>

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差

4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差

5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床應(yīng)用】強心苷抗心功能不全培訓(xùn)縮窄性心包炎心包積液抗心功能不全培訓(xùn)1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→使較多沖動不能穿透房室結(jié)到達心室而隱匿在房室結(jié)中→心室率↓2.心房撲動：240-430次/分（F波）

通過縮短心房不應(yīng)期，加速折返，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)房顫fff房撲抗心功能不全培訓(xùn)【不良反應(yīng)】

發(fā)生率：12%

一、發(fā)生原因：

1.安全范圍小

2.個體差異和不同心臟病之間差異

3.各種中毒誘因存在

4.缺乏中毒早期診斷的指標抗心功能不全培訓(xùn)二、中毒表現(xiàn)

1.胃腸道反應(yīng)：較常見，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。抗心功能不全培訓(xùn)3.心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，最危險！！50%①快速型心律失常：室早(33%)、二聯(lián)律、三聯(lián)律室速甚至室顫。Na+-K+-ATP酶高度抑制。②房室傳導(dǎo)阻滯。迷走N興奮；Na+-K+-ATP酶高度抑制→RP↓→0相除極速率↓③竇性心動過緩(<60bpm)：停藥指征抗心功能不全培訓(xùn)〔中毒救治〕停藥?。?/p>

①補鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結(jié)合；

鉀離子能與強心苷競爭心肌細胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，減少強心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。但鉀離子與酶的結(jié)合比強心苷與酶的結(jié)合疏松，故鉀離子只能阻止強心苷繼續(xù)與心肌細胞的結(jié)合而不能將已與心肌細胞結(jié)合的強心苷置換出來，因此防止低血鉀比治療更重要?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)〔中毒救治〕停藥！?、诒酵子⑩c：強心苷引起的重度室性心律失常。使與強心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性;抗心律失常作用。③利多卡因：嚴重室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴重危及生命的中毒?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)1.用藥方案個體化根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。2.避免誘發(fā)因素⑴電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜上受體。⑵疾病因素：嚴重心衰、嚴重心肌損害等易引起中毒。

肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。【中毒預(yù)防措施】抗心功能不全培訓(xùn)3.警惕中毒先兆癥狀中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60次/min）、色視障礙等。

4.血藥濃度監(jiān)測:

地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

5.注意藥物相互作用：

奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍—合用時減少地高辛用量30-50%。排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補鉀；鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)強心苷給藥方法1.傳統(tǒng)給藥方法（洋地黃化-維持法）2.現(xiàn)代給藥方法（逐日恒量給藥法）抗心功能不全培訓(xùn)1、傳統(tǒng)給藥方法（洋地黃化-維持法）(1)全效量法：即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮效應(yīng)而不致中毒的劑量，使達“洋地黃化”，即全效量。然后再給予維持量，以補充每日排出的藥量而維持療效。全效量分為速給法及緩給法兩種。

速給法：適用于病情緊急，兩周內(nèi)未用過強心苷者。在24小時內(nèi)達全效量?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)

緩給法：適用于病情不急的病例，于3-4d內(nèi)達全效量。

（2）維持量：達全效量后，每日應(yīng)使用一定劑量以維持療效。地高辛、洋地黃毒苷均能口服，作用持久，均適用于作維持給藥。

抗心功能不全培訓(xùn)2、現(xiàn)代給藥方法（逐日恒量給藥法）每日維持量法：近年來證明，對病情不急或兩周內(nèi)未用過強心苷者，不必先給全效量，而是采用無負荷量的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。常選用地高辛0.25mg/d，6～7天可達到穩(wěn)態(tài)血濃度。洋地黃毒苷因半衰期過長而不適用?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)

地高辛治療CHF的特點

優(yōu)點應(yīng)用方便，每日口服一次即可長期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)相對較輕

缺點

沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙

抗心功能不全培訓(xùn)

其他藥物洋地黃毒苷口服生物利用度高，作用時間長（t1/2>7天），作用較弱去乙酰毛花苷（西地蘭）生物利用度低，作用較強，作用短，靜脈注射給藥，用于急性心衰毒毛花苷K強心作用最強，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)

不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥（ACEI）

卡托普利、依那普利等第二節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥抗心功能不全培訓(xùn)PGI2NO

抗增殖、抗肥厚抗心功能不全培訓(xùn)ACEI藥理作用及機制⒈減少血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成，改善血流動力學(xué)：降低血液及組織中的AngⅠ轉(zhuǎn)變成AngⅡ；并減少緩激肽的降解；舒張靜脈和動脈，降低心臟前、后負荷；也可降低室壁肌張力，改善心功能?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)⒉抑制心肌及血管的肥厚和增生：

CHF患者長期發(fā)展可見心肌肥大、心肌纖維化，同時伴有左室結(jié)構(gòu)和功能的衰退，加劇心臟收縮和舒張功能障礙。小劑量ACEI可有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、肥厚，提高心血管順應(yīng)性?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)

臨床應(yīng)用90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率約20-40%。廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)二、AT1拮抗藥（ARB）

有氯沙坦和纈沙坦等。1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。抗心功能不全培訓(xùn)第三節(jié)利尿藥作用促進水鈉排泄，降低心臟的前后負荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫用途輕度CHF，單用利尿藥效果好中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用

重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米抗心功能不全培訓(xùn)第四節(jié)其他治療CHF的藥物

－受體阻斷藥

對CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。

機制促使衰竭心肌細胞的

受體密度上調(diào),恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性糾正因交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性

抗心功能不全培訓(xùn)

抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)

降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害

降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細胞內(nèi)Ca2+的作用。

抗心功能不全培訓(xùn)

受體阻斷藥治療CHF時注意事項以心功能II-III級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為合適觀察的時間應(yīng)比較長：3個月，慢性效果顯著治療應(yīng)從小劑量開始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴重心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用抗心功能不全培訓(xùn)血管擴張劑明顯改善難治性心衰的治療效果和預(yù)后；很少直接產(chǎn)生正性肌力作用。⒈擴張小動脈使外周阻力即心臟后負荷降低而增加心輸出量。⒉擴張小靜脈使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負荷?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)⒊改善左室舒張期順應(yīng)性

心衰時，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表面左室舒張末期順應(yīng)性降低。血管擴張劑可降低左室舒張末壓，心肌的收縮與舒張更趨向于一致?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)血管擴張劑主要用于對正性肌力藥和利尿藥無效的心衰。

血管舒張藥治療CHF：緩解癥狀、改善血流動力學(xué)、↑運動耐力，但一般不能降低死亡率。抗心功能不全培訓(xùn)常用血管舒張藥對血管的作用

舒張A 舒張V

硝酸酯+ ++

硝普鈉++++

肼屈嗪 ++

哌唑嗪 ++ +

硝苯地平

++ 抗心功能不全培訓(xùn)非強心苷類正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)等的特點:抑制PDEIII，明顯提高細胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴張動、靜脈。作用強、持久，無耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。長期應(yīng)用由于嚴重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命等而不宜長期給藥。臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應(yīng)差的心衰患者，作短期靜脈給藥?？剐墓δ懿蝗嘤?xùn)CHF治療的歷史變革20世紀20年代洋地黃開始應(yīng)用（一）糾正血流動力學(xué)異常（20世紀

50～80年代）1948～196