第五章外源化學(xué)物毒性作用影響原因1第1頁(yè)影響毒性作用原因化學(xué)物原因；機(jī)體原因；環(huán)境條件；化學(xué)物聯(lián)合作用。2第2頁(yè)第一節(jié)化學(xué)物原因3第3頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性毒物劑型不純物含量毒物生物學(xué)活性進(jìn)入機(jī)體路徑

4第4頁(yè)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)研究意義開(kāi)發(fā)高效低毒新化學(xué)物；推測(cè)新化學(xué)物毒作用機(jī)制；預(yù)測(cè)新化學(xué)物毒性效應(yīng)；預(yù)測(cè)新化學(xué)物安全接觸限量。5第5頁(yè)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物理化性質(zhì)化合物化學(xué)活性化合物生物活性6第6頁(yè)HHHHHH麻醉作用抑制造血機(jī)能抑制造血不顯著麻醉作用增強(qiáng)

CH4苯(一)取代基影響7第7頁(yè)HHHHHHNH3麻醉作用抑制造血機(jī)能含有形成高鐵血紅蛋白作用

8第8頁(yè)HHHHHHNO3麻醉作用抑制造血機(jī)能硝基苯或鹵代苯含有肝毒性

9第9頁(yè)烷烴類取代基愈多，毒性愈大CH4<CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<CCl410第10頁(yè)異構(gòu)體生物活性有差異。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型

、

-六六六急性毒性強(qiáng)；

-六六六慢性毒性大；α、

-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

、

-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。11第11頁(yè)三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可造成遲發(fā)性神經(jīng)毒性，但當(dāng)鄰位甲基轉(zhuǎn)到對(duì)位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。反應(yīng)停S（-）鏡像物比R（+）鏡像物有更強(qiáng)胚胎毒性。12第12頁(yè)HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO3HHHHHHNO3NO313第13頁(yè)一些酶和受體有立體構(gòu)型特異性，從而生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化各個(gè)階段都可能受到影響。14第14頁(yè)酶通常以高度立體和對(duì)映體選擇性方式與其底物交互作用，對(duì)對(duì)映體區(qū)分對(duì)待，不一樣同分異構(gòu)物代謝比率可能不一樣。15第15頁(yè)苯(a)芘被特異細(xì)胞色素P-450同工酶CYPlAl立體選擇性地代謝為(+)-7R，8S環(huán)氧化物，再被環(huán)氧化物水解酶代謝為(-)-7R，8R二氫二醇，進(jìn)而被代謝為(+)-苯并(a)芘7R，8S二氫二醇，9S，10R環(huán)氧化物，其羥基和環(huán)氧化物是反式(反鏡像物)。這一有完全結(jié)構(gòu)7R，8S，9S，10R(+)-反鏡像物直接誘變性和致癌性最高。16第16頁(yè)當(dāng)化學(xué)物外消旋混合物被給予動(dòng)物時(shí)，要么立體選擇性地代謝，形成兩種或更多不一樣異構(gòu)產(chǎn)物，要么只有一個(gè)同分異構(gòu)物被代謝。17第17頁(yè)甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH318第18頁(yè)

-氟羧酸比較毒性碳原子數(shù)是奇數(shù)毒性大于偶數(shù)；直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴麻醉作用>開(kāi)鏈烴19第19頁(yè)(四)分子飽和度碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。乙烷<乙烯<乙炔20第20頁(yè)外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體底物類似，可借助這些特異載體系統(tǒng)吸收。（五）與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)相同性氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攜帶；鉻和錳經(jīng)過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收；鉛在腸管經(jīng)由鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收；百草枯經(jīng)過(guò)主動(dòng)吸收進(jìn)入肺組織21第21頁(yè)試圖尋找出分子結(jié)構(gòu)與其效應(yīng)定量關(guān)系，預(yù)測(cè)新分子生物活性。毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系研究QSAR定量構(gòu)效關(guān)系（quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）22第22頁(yè)化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與其疏水性(

)相關(guān)；在作用部位反應(yīng)與其電性效應(yīng)參數(shù)(

)和立體效應(yīng)參數(shù)(Es)相關(guān)。Hansch方程Log1/c=a

+b

+cEs+d23第23頁(yè)在多環(huán)烴化學(xué)物中K區(qū)環(huán)氧化合物致癌性亦不如7，8-二氫二醇或9，10-二氫二醇強(qiáng)。以后，Jernia等提出了灣區(qū)(bayregion)理論，認(rèn)為灣區(qū)末端環(huán)，在代謝活化和致癌性方面起關(guān)鍵作用，該區(qū)正離子穩(wěn)定愈高，則致癌性愈強(qiáng)。苯并(a)芘灣區(qū)所形成終致癌物9，10-二氫二醇環(huán)氧化物比之其它部位環(huán)氧化合物，更易形成正碳離子，致癌作用亦最強(qiáng)。24第24頁(yè)QSAR分析方法分類第一類采取結(jié)構(gòu)描述為分子整體物化性質(zhì)，如偶極矩、溶解度、親電性等；第二類取分子局部拓?fù)湫再|(zhì)，即基因、碎片等為結(jié)構(gòu)描述因子。得出與特定活性相關(guān)性質(zhì)或性質(zhì)組合。25第25頁(yè)化學(xué)物理化特征對(duì)于它進(jìn)入機(jī)體機(jī)會(huì)和在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程都有主要影響。二、理化性質(zhì)26第26頁(yè)砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）鉛化物固態(tài)化學(xué)物氟化氫(HF)、氨；二氧化氮(NO2)氣態(tài)化學(xué)物(一)溶解性27第27頁(yè)脂/水分配系數(shù)大：簡(jiǎn)單擴(kuò)散，經(jīng)過(guò)生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)；脂/水分配系數(shù)?。弘x子化基團(tuán)，在生理pH通常是水溶性強(qiáng)，不輕易經(jīng)過(guò)膜吸收，易隨尿排出體外。血/氣分配系數(shù)28第28頁(yè)親水性小分子(<200)：能經(jīng)膜孔(直徑為0.4nm)以濾過(guò)方式越過(guò)膜；離子化合物（小離子）：鈉離子為水合物，則不能經(jīng)過(guò)膜孔。（二）大小29第29頁(yè)分散度越大粒子越小，其比表面積越大，表面活性越大分散度引發(fā)金屬熱；影響進(jìn)入呼吸道深度；影響進(jìn)入呼吸道溶解度30第30頁(yè)大于10μm顆粒在上呼吸道被阻；5μm以下顆?？蛇_(dá)呼吸道深部；小于0.5μm顆粒易經(jīng)呼吸道再排出；小于0.1μm顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。31第31頁(yè)揮發(fā)性大液態(tài)化學(xué)物易形成較大蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸入。（三）揮發(fā)性經(jīng)皮吸收液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大較揮發(fā)性小、粘稠不易去除危害性小。揮發(fā)性化學(xué)物加入飼料后可因揮發(fā)而降低接觸劑量。32第32頁(yè)在密閉、長(zhǎng)久空氣不流通空間，有毒氣體可能因比重不一樣而分層?；馂?zāi)有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。(四)比重33第33頁(yè)pKa值不一樣化學(xué)物在pH不一樣局部環(huán)境中電離度不一樣，影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；(五)電離度和荷電性微粒荷電性影響其在空氣中沉降和呼吸道阻留率。34第34頁(yè)三、不純物和化學(xué)物穩(wěn)定性不純物包含原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。不純物可能影響受檢化學(xué)物毒性，影響對(duì)受檢化學(xué)物毒性正確評(píng)價(jià)。毒物不穩(wěn)定可能影響毒性。35第35頁(yè)毒物可經(jīng)不一樣路徑進(jìn)入機(jī)體。因?yàn)槁窂讲灰粯樱疚镌隗w內(nèi)經(jīng)歷過(guò)程各異，因而對(duì)毒物作用亦產(chǎn)生顯著影響。四、毒物進(jìn)入機(jī)體路徑36第36頁(yè)第二節(jié)機(jī)體原因37第37頁(yè)動(dòng)物不一樣物種、品系和個(gè)體，對(duì)同一化學(xué)物毒性反應(yīng)有量和質(zhì)差異。個(gè)體之間反應(yīng)可存在較大差異?；瘜W(xué)毒物普通只造成一個(gè)或幾個(gè)組織器官損害。個(gè)體差異表現(xiàn)38第38頁(yè)引發(fā)個(gè)體差異機(jī)體原因物種間遺傳學(xué)差異；個(gè)體遺傳學(xué)差異；機(jī)體其它原因。39第39頁(yè)不一樣物種、種屬、品系動(dòng)物解剖，生理，遺傳學(xué)和代謝過(guò)程都有差異。一、物種間遺傳學(xué)差異（一）解剖、生理差異肝臟分葉；發(fā)情期；體細(xì)胞染色體數(shù)目脈率（次/分鐘）40第40頁(yè)量差異(二)代謝差異占優(yōu)勢(shì)代謝路徑不一樣，可造成毒性反應(yīng)不一樣。質(zhì)差異代謝酶差異41第41頁(yè)1990年美國(guó)正式開(kāi)啟人類基因組計(jì)劃(HumanGenomeProject，HGP)。2月美、英、日、法、德、中等六國(guó)科學(xué)家和美國(guó)Celera公司分別公布人類基因組精細(xì)圖譜。（三）物種間遺傳原因影響42第42頁(yè)人類基因組精細(xì)序列基本數(shù)據(jù)人類基因組約3.91Gbp，約39000個(gè)基因。每個(gè)基因平均27Kbp。基因數(shù)不超出4萬(wàn)個(gè)。基因數(shù)是線蟲(chóng)或果蠅2倍，人有而鼠沒(méi)有基因僅300個(gè)。已發(fā)覺(jué)和定位26000功效基因，其中42%未知功效，初步確定30各種疾病基因。43第43頁(yè)一個(gè)基因座位最常見(jiàn)等位基因頻率不超出0.99，這個(gè)基因即含有多態(tài)性。它表明在群體中>1%部分存在各自不一樣等位基因形式，它們基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性有所不一樣。二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異基因多態(tài)性44第44頁(yè)Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)代謝酶多態(tài)性Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2．酯酶3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)45第45頁(yè)分析和確定200各種已知環(huán)境疾病易感性基因遺傳序列多樣性資料建立基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)；明確基因多態(tài)性怎樣影響暴露于特定毒物或致癌物發(fā)病危險(xiǎn)性或耐受性。環(huán)境基因組計(jì)劃(EnvironmentalgenomeProject，EGP)46第46頁(yè)推進(jìn)有主要功效意義環(huán)境應(yīng)答基因多態(tài)性研究，確定它們引發(fā)環(huán)境暴露致病危險(xiǎn)性差異；推進(jìn)基因-環(huán)境相互作用對(duì)疾病影響流行病學(xué)研究。環(huán)境基因組計(jì)劃主要目標(biāo)47第47頁(yè)環(huán)境基因組計(jì)劃研究環(huán)境相關(guān)疾病癌；肺疾?。簧窠?jīng)退化疾病；發(fā)育疾?。怀錾秉c(diǎn)，生殖功效；自體免疫疾病。48第48頁(yè)環(huán)境基因組計(jì)劃研究10類環(huán)境反應(yīng)基因DNA修復(fù)基因；外源化學(xué)物代謝基因；代謝基因；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因；受體基因介質(zhì)基因；參加氧化過(guò)程基因；介導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)原因基因；細(xì)胞周期控制基因；細(xì)胞藥品敏感基因49第49頁(yè)圖5-1環(huán)境反應(yīng)基因50第50頁(yè)機(jī)體全部大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)對(duì)應(yīng)修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新部分給予填補(bǔ)，使原有結(jié)構(gòu)和功效得以恢復(fù)。這些過(guò)程是因?yàn)椴灰粯庸π竻⒓印８鞣N修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功效出現(xiàn)顯著個(gè)體差異。修復(fù)功效個(gè)體差異51第51頁(yè)蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包含毒物識(shí)別、結(jié)合有高度特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類主要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用靶分子，不一樣毒物作用于不一樣受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布數(shù)量在不一樣個(gè)體、不一樣生理狀態(tài)下均可有差異。受體與毒作用敏感性52第52頁(yè)機(jī)體健康情況、免疫狀態(tài)、年紀(jì)、性別、營(yíng)養(yǎng)情況、生活方式等原因?qū)τ诙咀饔妹舾行阅軌虍a(chǎn)生不一樣程度影響。三、機(jī)體其它原因?qū)Χ拘宰饔靡赘行杂绊?3第53頁(yè)遺傳缺點(diǎn)或遺傳病毒作用敏感性高（一）健康情況疾病損害和某種化學(xué)物作用相同時(shí)，接觸化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用出現(xiàn)。免疫狀態(tài)過(guò)低或過(guò)高都可產(chǎn)生不良后果。不利環(huán)境條件或在動(dòng)物中引發(fā)應(yīng)激刺激可影響藥品代謝和分布。54第54頁(yè)新生兒和老人胃酸分泌較少，所以可改變一些化學(xué)物吸收；腸運(yùn)動(dòng)性也可受年紀(jì)影響而改改變學(xué)物吸收位置；嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前轉(zhuǎn)化；(二)年紀(jì)1．生物轉(zhuǎn)運(yùn)差異55第55頁(yè)嬰兒血漿pH降低也將會(huì)影響一些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能降低與化學(xué)物結(jié)合，增加游離化學(xué)物濃度。嬰兒和老人腎小球?yàn)V過(guò)作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物去除，延長(zhǎng)接觸時(shí)間，造成蓄積毒性增加。56第56頁(yè)①嬰兒藥品代謝酶不完善，同工酶組成比與成年動(dòng)物可能有非常大差異。2.藥品代謝酶系統(tǒng)新生小鼠中，需代謝失活環(huán)己烯巴比妥睡眠時(shí)間為成年小鼠70倍，使成年小鼠睡眠時(shí)間小于1h劑量對(duì)乳鼠有致命毒性；四氯化碳在新生大鼠中無(wú)肝毒。57第57頁(yè)氯霉素90％與葡萄糖醛酸結(jié)合，新生兒期葡萄糖醛酸結(jié)合缺乏造成未改變氯霉素連續(xù)高血漿水平，可造成人類嬰兒嚴(yán)重發(fā)紺和死亡；膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提升自由膽紅素水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引發(fā)新生兒黃疽并造成腦損害。58第58頁(yè)②老年動(dòng)物對(duì)一些化學(xué)物藥品代謝能力較年輕成年動(dòng)物低。普萘洛爾和利多卡因去除在老年人可能降低?？赡茉斐啥拘圆⑴c成年動(dòng)物有差異。59第59頁(yè)年紀(jì)毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年60第60頁(yè)CS2經(jīng)過(guò)抑制多巴胺

-羥化酶，使多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素能力下降而作用于神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系。老年人神經(jīng)遞質(zhì)合成能力下降，腎上腺受體亦趨于降低，對(duì)神經(jīng)毒物CS2敏感性顯著增加。3．神經(jīng)系統(tǒng)61第61頁(yè)環(huán)己烯巴比妥生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長(zhǎng)得多，誘導(dǎo)睡眠時(shí)間也比雄大鼠長(zhǎng)(三)性別1．普通雄性代謝化學(xué)物比雌性更加快速62第62頁(yè)2,4-二硝基甲苯對(duì)雄性大鼠致肝癌性更強(qiáng)，是因?yàn)樵谛坌灾衅淦咸烟侨┧峤Y(jié)合物更多由膽汁排泄，隨即在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。2．排泄性別差異63第63頁(yè)氯仿對(duì)小鼠腎毒性，性別差異在青春期時(shí)出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動(dòng)物能消除性別差異，隨即給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來(lái)自雄性腎臟微粒體比來(lái)自雌性小鼠對(duì)氯仿代謝快10倍。3．性別差異受激素和遺傳原因影響64第64頁(yè)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥品代謝、分布和毒性有主要影響。(四)營(yíng)養(yǎng)條件65第65頁(yè)動(dòng)物喂以含蛋白量為5%飼料與含20%蛋白飼料動(dòng)物相比較，微粒體蛋白質(zhì)水平較低，血漿清蛋白水平降低，非結(jié)合化學(xué)物血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳肝毒性下降，黃曲霉毒素致癌性降低。1．蛋白質(zhì)缺乏66第66頁(yè)可降低微粒體酶水平和活性，使乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝降低。脂類是細(xì)胞色素P-450所必需。2．脂肪酸缺乏67第67頁(yè)易降低化合物代謝。饑餓或飲食改變可能降低必要輔助因子，如Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)必需硫酸鹽耗損。動(dòng)物整夜禁食可能因正常水平谷胱甘肽50%被消耗，影響對(duì)乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3．礦物和維生素缺乏68第68頁(yè)限量飲食是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量60%，但補(bǔ)充分夠維生素和礦物質(zhì)。能夠延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，對(duì)于腫瘤自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。限量飲食可增加大鼠肝、腎GST活性，降低致癌物加合物形成。69第69頁(yè)動(dòng)物籠養(yǎng)形式、每籠裝動(dòng)物數(shù)、墊料和其它原因也能影響一些化學(xué)物毒性。（五）動(dòng)物籠養(yǎng)形式70第70頁(yè)大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛含有攻擊性。異丙基腎上腺素對(duì)單獨(dú)籠養(yǎng)3周以上大鼠急性毒性顯著高于群養(yǎng)大鼠。養(yǎng)于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)群鼠對(duì)嗎啡等物質(zhì)急性毒性較養(yǎng)于“開(kāi)放”籠（鐵絲籠）中大鼠為低。71第71頁(yè)第三節(jié)環(huán)境原因72第72頁(yè)環(huán)境溫度改變可引發(fā)不一樣程度生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度73第73頁(yè)高溫引發(fā)動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加緊，胃液分泌降低，出汗增多，尿量降低。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收降低，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出降低。74第74頁(yè)58種化合物在不一樣環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50影響55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最??；引發(fā)代謝增高毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；引發(fā)體溫下降毒物如氯丙嗪在8℃時(shí)毒性最高。75第75頁(yè)高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)整負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)降低，使皮膚角質(zhì)層水合作用增加，深入增加經(jīng)皮吸收化學(xué)物吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（二）氣濕76第76頁(yè)普通改變不大。氣壓增加往往影響大氣污染物濃度，氣壓降低能夠因降低氧分壓而增加CO毒性。(三)氣壓77第77頁(yè)生物體許多功效活動(dòng)常有周期性波動(dòng)。如24h（晝夜節(jié)律）或更長(zhǎng)周期（季節(jié)節(jié)律）波動(dòng)。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律78第78頁(yè)種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋季睡眠時(shí)間最短化學(xué)物毒性因給藥時(shí)間或季節(jié)不一樣而異79第79頁(yè)晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)整原因所控制；受外環(huán)境原因如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)整；原因與肝谷胱甘肽濃度節(jié)律相關(guān)，而谷胱甘肽濃度晝夜節(jié)律又與喂飼活動(dòng)相關(guān)；季節(jié)差異與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不一樣地理區(qū)域氣候相關(guān)。80第80頁(yè)第四節(jié)化學(xué)物聯(lián)合作用81第81頁(yè)兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時(shí)或先后進(jìn)入機(jī)體，產(chǎn)生毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。非交互作用；交互作用82第82頁(yè)若每一化學(xué)物以一樣方式，相同機(jī)制，作用于相同靶，僅僅毒效不一樣。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)算術(shù)總和。（一）非交互作用1．相加作用(additionjointaction)83第83頁(yè)毒物A效應(yīng)C靶器官84第84頁(yè)毒物B靶器官效應(yīng)C85第85頁(yè)毒物A毒物B效應(yīng)C靶器官效應(yīng)C86第86頁(yè)各化學(xué)物不相互影響彼此毒性效應(yīng)，作用模式和作用部位可能不一樣，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個(gè)化合物反應(yīng)總和決定相加效應(yīng)。2．獨(dú)立作用(independentaction)87第87頁(yè)毒物A效應(yīng)A靶器官α88第88頁(yè)毒