以為靶點的抗腫瘤藥物2024/9/6copyright200622024/9/6copyright20063EGFR得蛋白結構由三部分組成:

1、胞外區(qū):伸出膜外與配體結合得氨基酸區(qū)域,由621個氨基酸殘基組成。

2、跨膜區(qū):錨定在細胞膜上由23個氨基酸殘基構成螺旋狀結構得中間跨膜區(qū)域。3、胞內區(qū):具有蛋白激酶結構域得細胞質內羧基端區(qū)域,包含542個氨基酸殘基。2024/9/6copyright20064

EGFR得配體包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子TGFα

、amphiregulin、肝素結合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉化生長因子TGFα就是EGFR最重要得兩個配體。2024/9/6copyright20065EGFR與其配體結合后在細胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成得同源二聚體和與erbB家族其她成員形成得異源二聚體。2024/9/6copyright20066

表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結構如圖a,當其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內酪氨酸激酶結構域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2024/9/6copyright20067受體二聚體化后,內在得蛋白激酶活化,TK磷酸化從而激活其下游得3條主要信號通路:Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。2024/9/6copyright200682024/9/6copyright20069表皮生長因子受體(EGFR)信號轉導途徑在調節(jié)腫瘤細胞得生長、損傷修復和生存、新生血管生成、侵襲和轉移中具有重要得作用,同時在相當一部分得人類腫瘤中都有表達。

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表皮細胞生長因子受體(EGFR)廣泛存在于多種表皮來源得惡性腫瘤細胞當中:非小細胞肺癌乳腺癌結直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤

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以

EGFR為靶點得藥物主要有:

1、作用于受體胞內區(qū)得小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2、作用于受體胞外區(qū)得單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3、其她類:如免疫導向治療、基因治療等。大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜2024/9/6copyright200613酪氨酸激酶抑制劑

(TKI)

2024/9/6copyright200614酪氨酸激酶(TK)抑制劑就是一種靶向作用于細胞內酪氨酸信號通路得小分子物質。酪氨酸激酶(TK)抑制劑能競爭性地與ATP結合位點結合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體(EGFR)。她們得小分子結構使其能輕松地進入腫瘤并且能通過口服用藥。2024/9/6copyright200615多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中,其中最常用得為:

1、喹唑啉類2、pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2024/9/6copyright200616喹唑啉

喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結合,并且就是強效得酪氨酸激酶抑制劑。臨床前得研究顯示這類藥物能使細胞停留在G1期。

2024/9/6copyright200617Gefitinib(ZD1839,Iressa)--一種選擇性,可逆性得EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib(OSI-774,Tarceva)--能夠高度特異性和可逆性得與細胞EGFR得TK結合,在我國目前已被批準用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)就是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑,可同時作用于EGFR和Her2得TK部分得兩個靶點,主要不良反應有腹瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。。2024/9/6copyright200618Gefitinib于2003年5月被美國FDA批準,用于治療化療失敗得晚期非小細胞肺癌(NSCLC),并已于2005年3月在中國獲準上市。2024/9/6copyright200619Gefitinib(ZD1839,Iressa)能抑制多種人類腫瘤異種移植物得生長,包括非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和外陰癌。Gefitinib可競爭性結合于細胞表面得表面生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK )催化區(qū)域Mg-ATP結合位點上,截斷EGFR生成信號傳到至細胞內,從而起到抗腫瘤作用。2024/9/6copyright200620在與不同作用方式得化療藥物聯合應用抑制腫瘤細胞時,

Gefitinib

表現出劑量依賴性得協同作用。同樣得,

Gefitinib

在與放射治療同時應用時,也具有累加和協同作用。2024/9/6copyright200621pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度得選擇性。2024/9/6copyright200622CI-1033—一種不可逆得EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI166--在體內實驗中,口服應用并能抑制腫瘤異種移植物得生長,與EGFR酪氨酸激酶具有很高得親和力。PD158780--吡啶并嘧啶得一種衍生物,能有效地對抗EGFR家族得所有成員。

2024/9/6copyright200623單克隆抗體(MAb)2024/9/6copyright200624

與天然得配體相比,抗表皮生長因子受體(EGFR)得單克隆抗體與EGFR結合時,具有更高得親和力,因此阻斷EGFR介導得細胞通路就是一種具有極高特異性得作用方式。2024/9/6copyright200625表達EGFR得健康細胞具有較低得更新率,單克隆抗體在這類正常細胞上得作用就是很小得。

單克隆抗體能與配體競爭性結合EGFR,抑制配體激活EGFR得酪氨酸激酶活性,并促進EGFR得內吞和降解,從而起到抗腫瘤效應。2024/9/6copyright200626EGFR靶向抗體:C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準上市得新型人-鼠單克隆嵌合抗EGFR抗體

2024/9/6copyright200627體外研究資料表明,C225能阻斷EGF誘導得EGFR磷酸化,并促進EGFR得內吞降解,進而減弱下游信號通路得傳遞。同時她還可以通過下調VEGF等相關因子間接抑制血管生成和腫瘤轉移。

C225與其她化療藥物還有相加或協同作用。2024/9/6copyright200628I期臨床試驗顯示,C225能達到與EGFR完全結合得效應。II期臨床試驗顯示,C225單藥或與放化療聯合治療EGFR高表達腫瘤如腎細胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結腸癌具有顯著療效。2024/9/6copyright200629其她尚在研究得EGFR靶向抗體包括:

ABX-EGF、MDX447、EMD72000(Matuzumab)、Mab425及MINT5等。2024/9/6copyright200630其她1、免疫導向療法配體-毒素和免疫毒素聯結物2、基因治療反義核苷酸策略2024/9/6copyright200631配體-毒素和免疫毒素聯結物2024/9/6copyright200632

配體-毒素和免疫毒素聯結物分別由抗表皮生長因子受體(EGFR)得抗體或EGFR配體與強效得細胞毒素(例如:假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素)通過聯結反應而生成。這些聯結物與EGFR結合后進入細胞內抑制蛋白合成并誘導細胞死亡。

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能直接作用于EGFR得配體-毒素聯結物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉化生長因子(TGF)-α與多種毒素而通過結合反應而生成得產物。這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現出抑制腫瘤得作用。

2024/9/6copyright200634進一步得引起關注得發(fā)展就是一種融合蛋白得開發(fā),這種蛋白就是一種EGFR配體與酪氨酸激酶(TK)抑制劑得合成物。例如,人類表皮生長因子(EGF)與genestein得合成物,genestein就是一種天然得酪氨酸激酶抑制劑,她能在低濃度得