慢性白血病CML&CLL王吉蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院慢性粒細(xì)胞白血病Chronicmyelocyticleukemia(CML)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity造血干細(xì)胞的骨髓增殖性腫瘤；病程發(fā)展較緩慢；主要涉及髓系；其臨床特點(diǎn)是外周血粒細(xì)胞顯著增多，脾明顯腫大，受累細(xì)胞系中可找到Ph標(biāo)記染色體或（和）bcr/abl基因重排；大多數(shù)患者因急性變而死亡；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity克隆性造血干細(xì)胞疾病，表現(xiàn)為一系或者多系骨髓細(xì)胞異常增殖。臨床上表現(xiàn)為一種或者多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常、脾大、出血傾向、血栓性成和髓外化生?？梢怨餐嬖诨蛘呋ハ噢D(zhuǎn)化，最終骨髓衰竭或者轉(zhuǎn)化為急性白血病。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

骨髓增殖性腫瘤MyeloproliferativeNeoplasm(MPN)慢性粒細(xì)胞性白血病慢性中性粒細(xì)胞性白血病慢性嗜酸性粒細(xì)胞性白血病真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性骨髓纖維化肥大細(xì)胞增多癥MPN不能分類HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

CML臨床表現(xiàn)慢性期(CP)、加速期(AP)、急變期(BP)。脾腫大和血象異常。乏力、低熱、盜汗等代謝亢進(jìn)表現(xiàn)。白細(xì)胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、言語(yǔ)不清神經(jīng)癥狀、血栓形成等。急變期表現(xiàn)同急性白血病。多數(shù)為急粒變。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML血液學(xué)改變外周血白細(xì)胞明顯增高，達(dá)10~100109/L；中晚幼粒細(xì)胞和桿狀核為主，原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞小于5％；嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多；中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)陰性；早期血小板正常，部分增多；急變期同急性白血病；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML骨髓像

增生明顯至極度活躍；粒紅比例達(dá)10-50:1；以中晚幼粒及桿狀核細(xì)胞為主，原始細(xì)胞小于10％；嗜酸細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多；

NAP活性降低；易干抽、纖維化；急變期同急性白血??；HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity95%以上患者出現(xiàn)Ph染色體；

t(9;22)(q34;q11)；

bcr/abl融合基因編碼的P210蛋白具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖；加速期和急變期出現(xiàn)附加染色體；CML細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity1960年Nowell等發(fā)現(xiàn)CML骨髓細(xì)胞中特征的費(fèi)城染色體（Ph1）1973年Rowley證明Ph是t(9;22)(q34;q11).1980年以后發(fā)現(xiàn)融合的BCR/ABL基因HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML加速期HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML急變期

外周血原粒+早幼粒>30%；骨髓中原始細(xì)胞或者原淋+幼淋或者原單+幼單>20%;原粒+早幼粒>50%；髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)；CML慢性期血象：白細(xì)胞增多，以中性晚幼粒、桿狀核和分葉核為主，嗜堿性粒細(xì)胞明顯增多。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML慢性期骨髓象：有核細(xì)胞增生極度活躍，巨核細(xì)胞明顯增多。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML正常BMHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML的鑒別診斷Ph染色體陽(yáng)性的其他白血?。?％兒童ALL和20-50％成人ALL。bcr/abl融合基因編碼P190蛋白。慢性中性粒細(xì)胞白血病的bcr/abl融合基因編碼P230蛋白。類白血病反應(yīng)：見(jiàn)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等。白細(xì)胞可達(dá)50×109/L，血小板血紅蛋白正常，NAP強(qiáng)陽(yáng)性，胞漿內(nèi)常有中毒顆粒和空泡。Ph(-)骨髓纖維化：根據(jù)白細(xì)胞數(shù)量、NAP、淚滴狀紅細(xì)胞及Ph染色體陰性等鑒別。其他脾臟腫大疾病，如血吸蟲(chóng)、肝硬化、脾亢等。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCML類白血病反應(yīng)病因無(wú)有脾腫大多見(jiàn)少見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增高增高，但多＜50×109/LNAP積分減低增高Ph1或BCR/ABL陽(yáng)性陰性HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity慢粒療效判斷

血液學(xué)緩解

完全血液學(xué)緩解CHR：血象、骨髓象正常部分血液學(xué)緩解PHR：少數(shù)幼稚細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)緩解

完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解CCyR：Ph陽(yáng)性細(xì)胞0部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解PCyR：Ph陽(yáng)性細(xì)胞1%-35%

微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解mCyR：Ph陽(yáng)性細(xì)胞36%-90%分子學(xué)緩解

完全分子學(xué)反應(yīng)CMR：融和基因轉(zhuǎn)陰

主要分子學(xué)反應(yīng)MMR：融合基因下降三個(gè)數(shù)量級(jí)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity慢粒的治療一首選藥物：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：伊馬替尼imatinib(IM)/格列衛(wèi);尼洛替尼；達(dá)沙替尼。與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，阻斷ATP與ABL的結(jié)合，從而特異性抑制酪氨酸磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞的增殖；分子水平的靶向治療。CCyR達(dá)83%HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity慢粒TKI治療目標(biāo)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity3M6M12M18M任何時(shí)間無(wú)效<CHR無(wú)CyR<PCyR<CCyR喪失HR；喪失CyR；出現(xiàn)TKI耐藥突變；Ph克隆演變有效CHRmCyRPCyRCCyR慢粒的治療二白細(xì)胞單采：高白減輕瘀滯綜合征羥基脲：常用，只是血液學(xué)緩解。

Ara-c、HHT：聯(lián)合治療。干擾素：不適于TKI患者。異基因HSCT：新診斷的兒童和青年；進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高者；TKI失敗或者不能耐受。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity進(jìn)展期慢粒的治療原則加速期和急變期檢測(cè)基因突變?cè)黾右淮鶷KI劑量或者更換二代急變期還要聯(lián)合化療進(jìn)入慢性期allo-HSCTHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity慢粒預(yù)后中位生存期5年左右老年、高白、巨脾、PLT過(guò)高或者過(guò)低、附加染色體為不良因素。分子遺傳學(xué)緩解者生存期長(zhǎng)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

慢性淋巴細(xì)胞白血病Chroniclymphocyticleukemia(CLL)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityWHO：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤SLL/CLL。低度惡性的小淋巴細(xì)胞疾病。成熟小淋巴細(xì)胞大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和脾，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。B細(xì)胞性。歐美國(guó)家多見(jiàn)。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity臨床表現(xiàn)老年、男性、早期無(wú)自覺(jué)癥狀。癥狀：非特異代謝亢進(jìn)。體征：淋巴結(jié)腫大和脾臟腫大。晚期出現(xiàn)全血減少。易合并自免溶貧(8%)、ITP。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity實(shí)驗(yàn)室檢查血象：WBC＞10×109/L，L占50%以上（絕對(duì)值＞5×109/L），Coombs可陽(yáng)性。骨髓：有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞均減少。免疫分型：CD5、CD19、CD79α、CD23染色體：FISH約80%異常。基因突變：IgVH突變50-60%，預(yù)后好；無(wú)IgVH突變，CD38和ZAP70表達(dá)高，預(yù)后差。淋巴結(jié)活檢：小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLL-PBHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLL-BMHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLL的診斷癥狀、體征。WBC＞10×109/L，L占50%以上，絕對(duì)值＞5×109/L骨髓淋巴細(xì)胞≥40%，幼淋巴細(xì)胞＜55％。免疫表型：CD5、CD19、CD79α、CD23陽(yáng)性。排除其他淋巴細(xì)胞增高的疾病。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLL的鑒別診斷病毒感染反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多淋巴瘤白血病幼淋巴細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLLBinnet臨床分期分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)存活期A血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，＜3個(gè)區(qū)域淋巴組織腫大＞10年B血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3區(qū)域淋巴組織腫大5-7年C除B表現(xiàn)外，貧血（男＜110g/L，女＜100g/L）或血小板減少（＜100×109/L)＜2年HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityCLLRai臨床分期HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityO期：僅有淋巴細(xì)胞增高和BM浸潤(rùn)Ⅰ期：淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大Ⅱ期：淋巴細(xì)胞增多伴肝或脾腫大Ⅲ期：淋巴細(xì)胞增多伴Hb＜110g/LⅣ期：淋巴細(xì)胞增多伴Plt＜100×109/LCLL的治療根據(jù)分期和病情選擇方案A期不治療，B和C期治療