第十一章鎮(zhèn)靜催眠藥、

抗癲癇藥及抗精神失常藥知識目標(biāo)

掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥的類型與基本結(jié)構(gòu)，典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；理解巴比妥類、苯并二氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)改造目的和途徑；了解巴比妥類藥物合成的方法，了解國家特殊管理精神藥品的結(jié)構(gòu)特點；了解吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系及抗精神病藥的發(fā)展和現(xiàn)狀。能力目標(biāo)

能應(yīng)用巴比妥類、苯并二氮類、乙內(nèi)酰脲類及吩噻嗪類藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、貯存保管及臨床應(yīng)用問題；學(xué)會用苯巴比妥類、苯并二氮類、乙內(nèi)酰脲類及吩噻嗪類藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行藥物的分析檢驗；會分析鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)特點與化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系；鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥均作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生廣泛的抑制作用。它們之間沒有明確的界限，既有區(qū)別，又有內(nèi)在的聯(lián)系。藥物分類

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥

巴比妥類苯并二氮雜卓類氨基甲酸酯類其他類

吩噻嗪類其他類第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）

過量死亡（自殺）一、巴比妥類321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲（一）巴比妥類藥物的一般制備方法

巴比妥類藥物的制備，通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相應(yīng)的取代基，再與脲或硫脲縮合成環(huán)，而不采取先成環(huán)再在5位上引入取代基的辦法，因為丙二酸二乙酯2位次甲基上的氫原子比較活潑，易發(fā)生取代反應(yīng)。

2一般以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）為起始原料，在乙醇鈉中與相應(yīng)的鹵烴反應(yīng)，生成二烴基丙二酸二乙酯，最后在乙醇鈉的催化下與脲或硫脲縮合，即可得到不同的巴比妥類藥物。（二）巴比妥類藥物的一般性質(zhì)

物理性質(zhì)：巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點一般在96～205°C之間，加熱后多能升華。干燥時在空氣中穩(wěn)定，通常情況下遇酸、堿、還原劑、氧化劑時，其主環(huán)不會破壞。不溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑。含硫巴比妥類藥物有不適臭味。

化學(xué)性質(zhì)：

1.弱酸性巴比妥類藥物分子中含有內(nèi)酰胺—CONHCO—結(jié)構(gòu)，存在烯醇互變異構(gòu)體，烯醇型顯弱酸性。巴比妥類藥物可與堿金屬形成水溶性鹽類，如鈉鹽可供做注射劑用。注意：

巴比妥類藥物的酸性比碳酸還要弱，其鈉鹽屬于弱酸強堿鹽。水溶液顯較強堿性，pH值一般在10左右。鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定,吸收空氣中的二氧化碳后析出藥物沉淀。因此，本類藥物的鈉鹽水溶液，應(yīng)避免與酸性藥物配伍，還要避免與空氣中的二氧化碳接觸。

2.水解性巴比妥類藥物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，極不穩(wěn)定，易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。

水解產(chǎn)物無生物活性，水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān)。其水溶液在pH低時較穩(wěn)定，隨著pH升高反應(yīng)速度加快。巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置，一般水解生成酰脲化合物。

當(dāng)巴比妥類藥物與氫氧化鈉一起加熱時，即發(fā)生水解，并放出氨氣（可使?jié)窦t色石蕊試紙變藍(lán)）。注意：

巴比妥類藥物的鈉鹽極易水解，甚至在吸濕情況下也能引起分解，其水溶液顯堿性，所以這類藥物的鈉鹽注射劑通常做成粉針劑，臨用前配制為宜。

3.重金屬成鹽反應(yīng)

分子中含有—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，能與重金屬鹽反應(yīng)形成有色或不溶性的配合物。此性質(zhì)可供鑒別用。

（1）與硝酸銀試液反應(yīng)

巴比妥類藥物與碳酸鈉反應(yīng)先形成鈉鹽，再與硝酸銀反應(yīng)生成一銀鹽沉淀，在碳酸鈉試液中形成可溶性的銀鈉鹽。若與過量的硝酸銀試液反應(yīng)，則形成不溶性二銀鹽沉淀。

（2）與吡啶和硫酸銅反應(yīng)：

巴比妥類藥物與吡啶和硫酸酮試液反應(yīng)，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥為綠色。此反應(yīng)可區(qū)別巴比妥類和含硫的巴比妥類藥物。

（3）與硝酸汞試液反應(yīng)：巴比妥類藥物與硝酸汞試液反應(yīng)，生成可溶于過量試劑和氨試液中的白色膠狀沉淀。（三）構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類藥物的作用快慢、強弱與藥物的解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)有關(guān)。

巴比妥類藥物的藥效與C5及其他位置上的取代基密切相關(guān)。

1.C5上兩個氫原子必須都被取代，才具有鎮(zhèn)靜催眠作用。取代基可以是烷烴、鹵烴、芳香烴或烯烴或兩個之一為烯烴或芳烴。兩個取代基的碳原子總數(shù)應(yīng)在4～8之間為好，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，呈現(xiàn)良好的催眠作用。碳原子總數(shù)為4時，開始出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用；7～8時作用最強；而多于8個碳原子時，其作用降低，還可導(dǎo)致化合物產(chǎn)生驚厥作用。在C5上引入苯環(huán)的。

如:苯巴比妥，具有抗癲癇作用

2.C5上的取代基如果是芳香烴或脂肪烴，在人體內(nèi)代謝較慢，作用時間相對較長。如果是不飽和烯烴，在體內(nèi)氧化代謝則較快，作用時間也較短。如：苯巴比妥作用時間為中時，司可巴比妥作用時間為短時

3.C2上的氧原子被硫原子取代，如硫噴妥鈉，由于脂溶性強，易通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度快。因此起效快，而作用時間較短。臨床上多作為靜脈麻醉藥。

4.N1、N3亞胺上的氫原子同時被取代的產(chǎn)物，無催眠作用。僅有一個氫原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用時間短的巴比妥類物。如己瑣巴比妥，是臨床應(yīng)用的超短時催眠和靜脈麻醉藥。

（四）典型藥物

苯巴比妥

Phenobarbital異戊巴比妥Amobarbital苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核

四、其他類（一）哌啶二酮類

C6H5NC2H5OOCH3HC2H5NOOH格魯米特

貝美格

（二）喹唑酮類衍生物

CH3ORNNRCH3Cl__甲喹酮甲氯喹酮

第二節(jié)抗癲癇藥

癲癇的發(fā)病機理尚不十分清楚。一般認(rèn)為，與不同病因引起腦部灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電有關(guān)。

癲癇分為大發(fā)作、小發(fā)作和精神運動性發(fā)作三種類型。

抗癲癇藥是一類對癲癇病具有預(yù)防和控制其發(fā)作的藥物。最早用于臨床的抗癲癇病藥是溴化鉀，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亞甲基取代，得撲米酮，對癲癇大發(fā)作和精神運動性發(fā)作有效。將苯巴比妥分子中的羰基去掉一個，得乙內(nèi)酰脲類化合物，如苯妥英，對癲癇大發(fā)作和精神運動性發(fā)作都有療效。用—CH2—取代乙內(nèi)酰脲分子中的-NH-得丁二酰亞胺類化合物乙琥胺，對癲癇小發(fā)作效果好。

苯妥英鈉撲米酮苯妥英乙琥胺

苯二氮卓類中的地西泮、硝西泮，在臨床上也作為抗癲癇病藥使用。近年來還發(fā)現(xiàn)苯并氮雜卓類中的卡馬西平，對其他藥物難以控制的成年人精神運動性癲癇和癲癇大發(fā)作有效。脂肪酸類的丙戊酸鈉和丙戊酰胺也都具有較好的抗癲癇效果。苯妥英鈉PhenytoinSodium

化學(xué)學(xué)名為5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。

物理性質(zhì)：

本品為白色結(jié)晶性粉末。無臭，味苦。微有吸濕性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚幾乎不溶。

化學(xué)性質(zhì)：本品的水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液變混濁。故苯妥英鈉及水溶液均應(yīng)密閉保存，臨用時新鮮配制。

游離的苯妥英加氨試液，形成銨鹽溶解，繼續(xù)滴加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀。

本品水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨試液。

藥理作用：本品具有抗癲癇和抗心律失常作用，是癲癇大發(fā)作的首選藥。還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。對癲癇小發(fā)作無效。也用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛及某些心律失常。

其他藥物：卡馬西平Carbamazepine

本品對癲癇精神運動性發(fā)作最有效。對大發(fā)作、局限性發(fā)作和混合型癲癇也有療效。還可以用于治療外周神經(jīng)痛。

第三節(jié)精神障礙治療藥

發(fā)展歷史20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥一、抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）吩噻嗪類噻噸類丁酰苯類二苯丁基哌啶類

抗精神失常藥是一類對精神疾病有治療作用的藥物。自上世紀(jì)50年代氯丙嗪用于治療精神病以來，這類藥物發(fā)展迅速。

本類藥物屬于，對精神活動具有選擇性抑制作用。在不影響病人意識清醒的情況下，能消除躁狂不安、憂郁、焦慮、精神錯亂等癥狀。多巴胺受體阻滯劑抗精神失常藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，可分為吩噻嗪類和其他類。

一、抗精神失常藥1、吩噻嗪類

氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪類的代表藥。上世紀(jì)50年代初，在研究抗組織胺藥異丙嗪的構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)氯丙嗪，并用于臨床。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，開辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域。氯丙嗪雖然療效肯定，但不良反應(yīng)較多。吩噻嗪環(huán)12345678910構(gòu)效關(guān)系①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強

③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應(yīng)②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體與多巴胺受體結(jié)合：④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應(yīng)典型藥物鹽酸氯丙嗪

化學(xué)學(xué)名為N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。

物理性質(zhì)：

本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末。微臭，味極苦。有吸濕性。極易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔點194~198℃。

化學(xué)性質(zhì)

本品水溶液顯酸性，2.5％水溶液的pH值為4～5。與碳酸鈉、巴比妥類藥物鈉鹽溶液相遇，可生成沉淀。因此，與堿性藥物配伍時，應(yīng)引起注意。

本品結(jié)構(gòu)中的吩噻嗪母核性質(zhì)不穩(wěn)定，易被氧化變質(zhì)。在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。在水溶液中加入抗氧劑，對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等，均可阻止變色。

本品水溶液遇氧化劑變色。如加硝酸后，可能形成醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色，同時生成瞬即消失的白色渾濁；放置，紅色變深；加熱，溶液迅速變?yōu)闊o色?？晒╄b別。藥理作用：

臨床主要用于治療精神分裂癥和狂躁癥。亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。還可用于治療神經(jīng)官能癥的緊張、焦慮狀態(tài)。

奮乃靜Perphenazine體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)可致病人光化毒反應(yīng)2、噻噸類抗精神病藥藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl幾何異構(gòu)體：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）活性一般cis>trans3、丁酰苯類抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多Trifluperidol