抗菌藥研究與臨床合理用藥1抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥

抗菌藥研究與臨床合理用藥2抗菌藥細(xì)菌人體耐藥性藥效學(xué)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)體內(nèi)處置抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖抗菌藥研究與臨床合理用藥3選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥研究與臨床合理用藥4抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎(chǔ)疾病藥物原因不適當(dāng)給藥途徑給藥劑量不當(dāng)選擇藥物不當(dāng)藥物失活微生物相關(guān)的原因病原確立錯(cuò)誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足抗菌藥研究與臨床合理用藥5抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細(xì)菌培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點(diǎn)：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來確定。抗菌藥研究與臨床合理用藥6

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC抗菌藥研究與臨床合理用藥7抗菌藥研究與臨床合理用藥8抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線抗菌藥研究與臨床合理用藥9

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥研究與臨床合理用藥10三種抗生素-綠膿桿菌抗菌藥研究與臨床合理用藥11頭孢唑啉-克雷伯氏菌●30min◆60min▲120min抗菌藥研究與臨床合理用藥12抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義抗菌藥研究與臨床合理用藥13PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥抗菌藥研究與臨床合理用藥14藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時(shí)間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬古、鏈陽峰值/MIC

氨基糖苷、氟喹酮

抗菌藥研究與臨床合理用藥15（一）新藥用藥方案的擬定

美國FDA要求新抗菌藥物的報(bào)批時(shí)必須具有該藥的PK/PD參數(shù)，其他國家亦有類似要求?？咕幯芯颗c臨床合理用藥16實(shí)例1：莫西沙星（拜復(fù)樂）Moxifloxacin的PK/PD參數(shù)與用藥方案：莫西沙星的PK/PD參數(shù)給藥方式靜脈口服參數(shù)（中位數(shù)）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC900.125mg/L31332.527923.6MIC900.25mg/L15616.214011.8MIC900.5mg/L788.1705.9用藥方案：住院病人臨床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC8~10門診病人要求參數(shù)值：AUC/MIC>30~40抗菌藥研究與臨床合理用藥17實(shí)例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數(shù)的要求：頭孢菌素類：頭孢氨芐，頭孢克洛：T>MIC與等量原制劑一致氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致抗菌藥研究與臨床合理用藥18（二）合理用藥方案的確定抗菌藥研究與臨床合理用藥19

第一大類：

時(shí)間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應(yīng)------無或輕、中度）

-內(nèi)酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間超過MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)抗菌藥研究與臨床合理用藥20Β-內(nèi)酰胺類超過MIC的時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180抗菌藥研究與臨床合理用藥21氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24hAUC/MIC與療效相關(guān)對(duì)革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：氨基糖苷類抗菌藥研究與臨床合理用藥22氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對(duì)氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類抗菌藥研究與臨床合理用藥23低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類抗菌藥研究與臨床合理用藥24氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應(yīng)少更具經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值氨基糖苷類抗菌藥研究與臨床合理用藥25氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)抗菌藥研究與臨床合理用藥26MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念抗菌藥研究與臨床合理用藥27MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcen