(19)中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利說明書(10)申請公布號CN1974568A

(43)申請公布日2007.06.06(21)申請?zhí)朇N200610165272.2(22)申請日2006.12.15(71)申請人北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司地址100021北京市朝陽區(qū)勁松三區(qū)甲302號華騰大廈1101室(72)發(fā)明人楊琰劉亞杰(74)專利代理機構(gòu)北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所代理人王為(51)Int.CI C07D417/12

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C07D205/00權(quán)利要求說明書說明書幅圖(54)發(fā)明名稱 氨曲南的制備方法(57)摘要 本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南的制備方法，該方法包括側(cè)鏈保護(hù)的氨曲南與甲酸或甲酸的水溶液反應(yīng)，得到氨曲南的步驟。法律狀態(tài)法律狀態(tài)公告日法律狀態(tài)信息法律狀態(tài)

權(quán)利要求說明書1.一種制備氨曲南的方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟：將保護(hù)的氨曲南與甲酸反應(yīng)。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述保護(hù)的氨曲南選自：叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸選自純甲酸和甲酸的水溶液。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液濃度范圍為30％～100％。

5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液濃度范圍為50％。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度范圍為0℃～80℃。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為室溫。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時間為1-5小時。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時間為1-3小時。

10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括，所述反應(yīng)完畢后，回收甲酸，得到反應(yīng)物，經(jīng)過濾，用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到氨曲南。

說明書技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南的合成方法，該方法包括側(cè)鏈保護(hù)的氨曲南與甲酸或甲酸的水溶液反應(yīng)，得到氨曲南的步驟。

背景技術(shù)：

氨曲南為美國施貴寶公司開發(fā)的一種抗菌藥物，1984年在意大利上市，它是一種可以人工合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。抗菌譜主要包括革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等。臨床主要用于敏感的革蘭氏陰性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染、及淋病等。因氨曲南可進(jìn)入腦脊液，可用于腦膜炎。氨曲南耐酶性強，對其它藥物不敏感時，應(yīng)用氨曲南也有效。氨曲南具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

氨曲南是已知的多晶型化合物，有α、β、γ、δ四種晶型。

文獻(xiàn)US4775670報道了一種氨曲南的制備方法，涉及用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸鹽酸鹽與(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸用二環(huán)己基碳二亞胺進(jìn)行脫水反應(yīng)，然后用三氟乙酸和茴香醚脫掉二苯甲基保護(hù)而制得氨曲南的方法。

文獻(xiàn)CN1681812A報道了采用無機酸(鹽酸、硫酸、三氟乙酸)與叔丁基氨曲南反應(yīng)脫叔丁基保護(hù)得到氨曲南的方法。

以上所述方法存在比較普遍的問題是反應(yīng)采用三氟乙酸成本較高，且無法回收，采用鹽酸或硫酸產(chǎn)率較低有開環(huán)產(chǎn)物生成，且無法回收套用，對環(huán)境產(chǎn)生危害。

發(fā)明內(nèi)容：

為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種合成氨曲南的新方法。

本發(fā)明的方法，是將保護(hù)的氨曲南脫保護(hù)基，采用的方法是，將保護(hù)的氨曲南與甲酸反應(yīng)。

本發(fā)明的方法，優(yōu)選的是將叔丁基氨曲南，和二苯甲基氨曲南脫保護(hù)基，叔丁基氨曲南化學(xué)名稱為：【3S-【3α(Z)，4β】】-3-【【(2-氨基-4-噻唑基)【(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基】乙酰基】氨基】-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸。

二苯甲基氨曲南化學(xué)名稱為：【3S-【3α(Z)，4β】】-3-【【(2-氨基-4-噻唑基)【(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基】乙?；堪被?4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸。

優(yōu)選的反應(yīng)路線如下：

路線一：叔丁基氨曲南與甲酸反應(yīng)

路線二：二苯甲基氨曲南與甲酸反應(yīng)

以上合成方法中，起始原料叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南是現(xiàn)有技術(shù)，其作為合成氨曲南的中間體可以從市場上買到，也可以通過文獻(xiàn)方法合成。

起始原料甲酸可以采用純的甲酸，也可以采用甲酸水溶液，甲酸濃度在30％～100％之間，優(yōu)選40-60％。甲酸的其他溶液根據(jù)情況也可以采用。

以上反應(yīng)可以在0℃～80℃條件下進(jìn)行，優(yōu)選室溫條件，反應(yīng)時間為1-5小時，優(yōu)選1-3小時，反應(yīng)完畢后，回收甲酸，得到氨曲南。

所得氨曲南可以進(jìn)一步的精制，得到適合藥用的氨曲南原料，精制可以采用洗滌，重結(jié)晶等方法。

本發(fā)明的方法和現(xiàn)有技術(shù)相比，優(yōu)點在于，反應(yīng)條件緩和，采用的甲酸或甲酸水溶液可以回收套用，操作簡單，產(chǎn)率高，純度高，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

<mode-for-invention><p>具體實施方式：

以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1：叔丁基氨曲南脫保護(hù)制備氨曲南

在250ml燒瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml無水甲酸，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，減壓回收甲酸，得到的油狀物中加入100ml去離子水，與0℃～5℃攪拌半小時，有白色固體生成，過濾，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到13.3g產(chǎn)品。產(chǎn)率75％。

實施例2：叔丁基氨曲南脫保護(hù)制備氨曲南

在250ml燒瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，冷至0℃～5℃攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到的甲酸水溶液收集套用，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到11.3g氨曲南產(chǎn)品。產(chǎn)率63.8％。

實施例3：二苯甲基氨曲南脫保護(hù)制備氨曲南

在250ml燒瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml無水甲酸，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，減壓回收甲酸，得到的油狀物中加入100ml去離子水，與0℃～5℃攪拌半小時，有白色固體生成，過濾，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到9.8g產(chǎn)品。產(chǎn)率68％。

實施例4：二苯甲基氨曲南脫保護(hù)制備氨曲南

在250ml燒瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，冷至0℃～5℃攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到的甲酸水溶液收集套用，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到10.1g產(chǎn)品。產(chǎn)率7