人類染色體病

ChromosomalDisorder

染色體病（chromosomaldisorder)染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常分類：常染色體病性染色體病染色體異常的攜帶者

7.1.1染色體異常的誘因外在因素：化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑物理因素：射線、電離輻射生物因素：生物毒素、病毒內(nèi)在因素：生育年齡、遺傳因素7.1.2染色體數(shù)目異常染色體組（genome）：人體正常生殖細(xì)胞精子和卵子所包含的全部染色體稱為一個(gè)染色體組。單倍體（haploid）：n二倍體（diploid）：2n以二倍體數(shù)目為標(biāo)準(zhǔn)，體細(xì)胞的染色體數(shù)目(整組或整條)的增加或減少，稱為染色體數(shù)目畸變。整倍體改變非整倍體改變7.1.2染色體數(shù)目異常整倍體異常三倍體：雙雄受精、雙雌受精四倍體：核內(nèi)復(fù)制、核內(nèi)有絲分裂非整倍體異常：細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離亞二倍體超二倍體整倍體改變的機(jī)制雙雄受精雙雌受精核內(nèi)復(fù)制核內(nèi)有絲分裂核內(nèi)復(fù)制核內(nèi)復(fù)制：在細(xì)胞分裂時(shí)，染色體復(fù)制兩次，細(xì)胞分裂一次。間期細(xì)胞中染色體復(fù)制兩次，導(dǎo)致每條染色體包含有四條染色單體，經(jīng)分裂期的中、后、末，形成了二個(gè)含四倍體的子細(xì)胞。嵌合體細(xì)胞中各細(xì)胞系的類型及所占的比例大小，取決于發(fā)生染色體不分離時(shí)間的早晚。有絲分裂不分離47/45Mosaic46/47/45Mosaic減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生染色體不分離染色體丟失

chromosomelose染色體分裂后期延滯anaphaselag7.1.2染色體數(shù)目異常三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等常染色體病：由常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病7.1.3染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生機(jī)制

斷裂及斷裂片段的重接是各種染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基本機(jī)制結(jié)果：愈合或重合reunion

染色體結(jié)構(gòu)畸變（染色體重排）：倒位、易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體、等臂染色體7.1.3.1染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法簡(jiǎn)式：染色體總數(shù)；性染色體組成；畸變類型的符號(hào)(一個(gè)字母或三聯(lián)字母)在第一個(gè)括號(hào)內(nèi)寫明受累的染色體序號(hào)在第二個(gè)括號(hào)內(nèi)以符號(hào)注明受累的染色體斷裂點(diǎn)詳式：染色體總數(shù)；性染色體組成；畸變類型的符號(hào)(一個(gè)字母或三聯(lián)字母)在括號(hào)內(nèi)寫明受累的染色體序號(hào)在接著的另一括號(hào)內(nèi)還要描述重排染色體帶的組成7.1.3.2染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型倒位（inversion）臂內(nèi)倒位、臂間倒位易位（translocation）相互易位、羅伯遜易位、插入易位插入（insertion）缺失（deletion）末端缺失、中間缺失重復(fù)（duplication）環(huán)狀染色體（ringchromosome）雙著絲粒染色體（dicentricchromosome）等臂染色體（isochromosome）倒位(inv)4q134q24臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)46，XX，inv(4)(q13q24)46，XX，inv(4)(pter→q13::q24→q13::q24→qter)4q244q13著絲粒4p144q21倒位(inv)臂間倒位(pericentricinversion)46，XX，inv(4)(p14q21)46，XX，inv(4)(pter→p14::q21→p14::q21→qter)4p144q21相互易位

(Reciprocaltranslocation,t)

兩條染色體分別發(fā)生一次斷裂，相互交換片段后重接稱為相互易位。其結(jié)果是形成兩條衍生染色體。平衡易位：僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減。相互易位(t)4q2520q12

46，XX，t(4;20)(q25;q12)46，XX，t(4;20)(4pter→4q25::20q12→20qter;20pter→20q12::4q25→4qter)羅伯遜易位

(Robertsoniantranslocation,t)

只發(fā)生在近端著絲粒染色體的一種易位形式。因其斷裂點(diǎn)發(fā)生于著絲粒處，故兩個(gè)近端著絲粒染色體發(fā)生斷裂后，兩條染色體長(zhǎng)臂在著絲粒處相互融合后形成一個(gè)大的亞中央著絲粒，而各個(gè)短臂包括部分著絲粒因遺傳物質(zhì)少，一般會(huì)丟失。45，XX，-14，-21，+t(14;21)(p11;q11)羅伯遜易位(t)缺失(del)末端缺失(terminaldeletion)4q2746，XX，del(4)(q27)46，XX，del(4)(pter→q27：)4q27缺失(del)中間缺失(interstitialdeletion)4q134q2546，XX，del(4)(q13q25)46，XX，del(4)(pter→q13::q25→qter)4q254q13一條染色體的長(zhǎng)、短臂同時(shí)發(fā)生了斷裂，含有著絲粒的片段兩端發(fā)生重接，即形成環(huán)狀染色體。環(huán)狀染色體(r)p21q312q312p21環(huán)狀染色體(r)46，XX，r(2)(p21q31)46，XX，r(2)(p21→q31)6q2211p1546，XX，dic(6;11)(q22;p15)46，XX，dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)雙著絲粒染色體(dic)等臂染色體(i)46，X，i(Xp)46，X，i(X)(pter→cen→pter)46，X，i(Xq)46，X，i(X)(qter→cen→qter)額外小標(biāo)記染色體正常二倍體基礎(chǔ)上額外增加的一種結(jié)構(gòu)異常的細(xì)小染色體核型：47，XX（XY），＋mar7.1.4嵌合體體細(xì)胞嵌合體胎盤局限性嵌合體生殖腺嵌合體GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.1827.2染色體病的發(fā)生率懷孕3個(gè)月以內(nèi)流產(chǎn)母齡＞35歲的胎兒活產(chǎn)兒異常核型(總)數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常平衡結(jié)構(gòu)異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第一次流產(chǎn)胎兒染色體第二次流產(chǎn)胎兒染色體總計(jì)正常三體其它異?？傆?jì)273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三體72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它異常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)7.3常染色體病由常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系7.3.1Down綜合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英國(guó)醫(yī)生L.Down首先描述，又稱唐氏綜合癥、先天愚型、21三體綜合癥和糖娃娃。發(fā)病率：1/800-1/600；我國(guó)有60萬(wàn)以上，每年出生27000例。臨床表型：特殊面容、智力低下、肌張力降低和體格發(fā)育遲緩。

Down綜合征的臨床特征特征頻率(％)特征頻率(％)斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動(dòng)73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內(nèi)眥贅皮59第5指短58張口58第5指內(nèi)彎57Brushfield斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47

Down綜合征的遺傳分型

（1）三體型（Trisomy）

游離型（21三體型）即標(biāo)準(zhǔn)型。此型約占全部患者的92.5％。核型為47，XX（XY），+21。此型的發(fā)生絕大部分與父母核型無(wú)關(guān)，它是生殖細(xì)胞形成過(guò)程中，在減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。染色體不分離發(fā)生在母方的病例約占95％，另5％見(jiàn)于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離。

（2）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型約占5％，增加的一條21號(hào)染色體并不獨(dú)立存在，而是與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位，染色體總數(shù)為46，其中一條是易位染色體。

最常見(jiàn)的是D/G易位，如核型為46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次為G/G易位，如核型為46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

（3）嵌合型(Mosaicism)

此型較少見(jiàn)，約占2％。臨床癥狀不典型或不嚴(yán)重此型產(chǎn)生的原因：由于生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動(dòng)遲緩引起部分細(xì)胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失而形成含有47，+21/46兩個(gè)細(xì)胞系的嵌合體，由此形成的嵌合體的發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)的三體型一樣，隨母親年齡的增加而增加。合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。

Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制

21號(hào)染色體上與DS表型相關(guān)的基因

與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因

DSCAM細(xì)胞黏附分子，神經(jīng)系統(tǒng)分化、先天性心臟病ADNP活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白，在海馬、大腦皮質(zhì)和小腦中表達(dá)DSCR1參與調(diào)節(jié)鈣調(diào)磷酸酶的活性，體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等，因此推測(cè)DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān)。

與先天性心臟缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有關(guān)的基因COL6A1/2基因：具有連接膠原的特性，可與膠原Ⅵ四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲。KCNE-2基因：參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異?？赡芘cCDH有關(guān)。與白血病有關(guān)的基因：AML，21q22.1與肌張力低下有關(guān)的基因：MNBH/DYRK1Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防

診斷

臨床篩查：特殊面容和外表特征產(chǎn)前篩查：血清篩查：二聚體抑制素、甲胎蛋白、游離雌三醇絨毛膜促性腺激素染色體檢查：羊水穿刺，F(xiàn)ISH血液學(xué)改變：白細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞相對(duì)增多酶的改變：過(guò)氧化物歧化酶（SOD－1），堿性磷酸酶治療：促腦細(xì)胞代謝和營(yíng)養(yǎng)的藥物預(yù)防：產(chǎn)前篩查無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)

（Non-invasivePrenatalTesting，NIPT）利用新一代DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)母體外周血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA）進(jìn)行測(cè)序，并將測(cè)序結(jié)果進(jìn)行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而檢測(cè)胎兒是否患三大染色體疾病。1969年首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)母體外周血中存在胎兒細(xì)胞，1997年香港中文大學(xué)盧煜明(DennisLo)教授發(fā)現(xiàn)母體外周血漿中存在游離胎兒DNA，隨孕周增加穩(wěn)定存在，且隨孕婦分娩快速消失。2007年，首先于21號(hào)染色體三體綜合征（即唐氏綜合征）取得突破。2010年，實(shí)現(xiàn)了在愛(ài)德華綜合征（T18）、帕陶氏綜合征(T13)染色體疾病的產(chǎn)前檢測(cè)。7.3.218三體綜合征（Edwardsyndrome）臨床特點(diǎn)：患者宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，小胎盤及單一臍動(dòng)脈，胎動(dòng)少，羊水過(guò)多，95％胎兒流產(chǎn)；嚴(yán)重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1個(gè)月內(nèi)死亡，50％在2個(gè)月內(nèi)死亡，90％以上1歲內(nèi)死亡，只有極個(gè)別病人活到兒童期；細(xì)胞遺傳學(xué)與核型：80％患者為47,+18，發(fā)生與母親年齡增大有關(guān)；10％為嵌合型，46/47,+18；10％為各種易位，主要是18號(hào)與D組染色體易位。

18三體綜合征核型7.3.313三體綜合征（Patausyndrome)

臨床特征：99％以上的胎兒流產(chǎn)，出生后45％患兒在1個(gè)月內(nèi)死亡，90％在6個(gè)月內(nèi)死亡。嚴(yán)重智力低下，小頭畸形、虹膜缺損、偶有獨(dú)眼或無(wú)眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂、多指、特殊握拳狀、多趾、足內(nèi)翻通貫手、atd角增大、肌張力異常、各種類型心臟病、胃腸道畸形、腎畸形、隱睪雙陰道、雙角子宮。核型與遺傳學(xué)：80％的病例為游離型13三體，其次為易位型，從13q14q為多見(jiàn)，少數(shù)病例為與正常細(xì)胞并存的嵌合型13三體綜合征核型7.3.4貓叫綜合征（criducatsyndrome）臨床特征：本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲，喉部畸形、松馳、軟弱所引起，但也有認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官性或功能性病變引起呼氣時(shí)喉部漏氣所致。滿月臉、發(fā)育遲緩、智力低下等。

核型與遺傳學(xué)：5p15缺失引起，80％為單純?nèi)笔В?0％為不平衡易位引起。5p15缺失五、微小缺失綜合征（smalldeletionsyndrome）

由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過(guò)高分辨染色體分析或FISH檢測(cè)確定

常染色體微小缺失綜合征

疾病名稱（OMIM#）基因定位主要臨床癥狀遺傳學(xué)Langer-Giedion綜合征（150230）8q24.1毛發(fā)稀疏、皮膚松弛、多發(fā)性骨疣、小頭、智力低下ADBeckwith-Wiedemann綜合征（130650）11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發(fā)腎上腺腫瘤不規(guī)則顯性，所有11p15重排都是由母親遺傳而來(lái)Wilms瘤（194070）11q13腎腫瘤、雙側(cè)無(wú)虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征（109210）11q13同上AD視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（180200）13q14.2-14.3兒童期眼部腫瘤，有染色體缺失者多有小頭畸形、智力低下ADPrader-Willi綜合征（176270）15q11-13智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色體是父源的Angelman綜合征（234400）15q11-13面孔似“快樂(lè)木偶”、智力低下、肌張力低過(guò)度笑容、癲癇缺失的染色體是母源的Miller-Dieker綜合征（247200）17p13智力及發(fā)育低下、無(wú)腦回、耳畸形、50%有先天心臟缺陷可能有染色體缺失,缺失的染色體主要來(lái)自父親Alagille綜合征（118450）20p11神經(jīng)體征、學(xué)習(xí)困難主動(dòng)脈狹窄、肺動(dòng)脈瓣狹窄、脊椎異常ADDi-GeorgeSprintzen綜合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓發(fā)育缺陷、甲狀腺機(jī)能減退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

7.3.7常染色體斷裂綜合癥染色體不穩(wěn)定綜合癥，DNA修復(fù)機(jī)制缺陷毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)：小腦性共濟(jì)失調(diào)，眼球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)嚴(yán)重的呼吸道感染等典型臨床表現(xiàn)。基因：ATM，MRE11ABloom綜合癥：又稱“面部紅斑侏儒綜合征”。為常染色體隱性遺傳。在檢查染色體時(shí)常見(jiàn)斷裂和重新排列。臨床特點(diǎn)為皮膚對(duì)光敏感，手部與四肢可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑，腦小，出生體重低，發(fā)育不良。BLM基因突變導(dǎo)致過(guò)度異常維修頻率，使整個(gè)體細(xì)胞突變大量增加。著色性干皮癥：患者皮膚細(xì)胞被陽(yáng)光中的紫外線破壞之后不能自行修復(fù)，于兒童期即很易誘發(fā)癌變。發(fā)病率為1/25萬(wàn)。基因XPA、XPC、POLH、ERCC、DDB3

Fanconi貧血：常染色體隱性遺傳，先天性再障，除有典型再障表現(xiàn)外，還伴有多發(fā)性的先天畸形(皮膚棕色色素沉著，骨骼畸形、性發(fā)育不全等)。還會(huì)伴有精子減少等其它特征?；颍篎ANC、BRCA2、BRIP1、PALB2、SLX4、RAD51C第四節(jié)性染色體病性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。臨床表現(xiàn)：性發(fā)育不全或兩性畸形，或原發(fā)性閉經(jīng)、生殖力下降或輕度智力下降。

性染色體異常發(fā)病率

性別疾病核型近似發(fā)病率男Klinefelter綜合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY綜合征47，XYY1/1000

其它X或Y異常

1/1500

XX男性46，XX1/20000總計(jì)

1/400女Turner綜合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三體綜合征47，XXX1/1000

其它X異常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感綜合征46，XY1/20000總計(jì)

1/6507.4.1Klinefelter綜合征發(fā)生率男性新生兒中占1/1000--2/1000特征身材高、睪丸小、第二性征發(fā)育差、不育核型與遺傳學(xué)

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治療激素替代，如睪丸酮。Klinefelter綜合征典型核型

7.4.247，XYY綜合征

發(fā)生率

1/900核型

47，XYY臨床特點(diǎn)患者表型一般正常，身材高大，大多數(shù)男性可以生育，少量睪丸發(fā)育不全，性情較為暴躁，具攻擊性。7.4.3X三體綜合征

發(fā)生率

在新生女嬰中為1/1000核型

47，XXX臨床表型

70%患者青春期第二性征發(fā)育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過(guò)早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良。

7.4.4Turner綜合征

發(fā)生率在新生女嬰中約為1/5000臨床特點(diǎn)典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻為特征。預(yù)后及治療

激素，如生長(zhǎng)素和性激素核型和遺傳學(xué)約55％病例為45，X，其次為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型7.4.5