第四十五章

抗病毒藥和抗真菌藥第一節(jié)抗病毒藥第二節(jié)抗真菌藥重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握常用抗病毒藥和抗真菌藥的分類和藥理作用機(jī)制。常用抗病毒藥和抗真菌藥的代表性藥物的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。其他抗病毒藥和抗真菌藥的特點(diǎn)和概況。抗病毒藥第一節(jié)導(dǎo)入案例患者李某，男，30歲。主訴：發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性三年，食欲差、乏力20天。查體：無(wú)肝病面容，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，皮膚鞏膜無(wú)黃染，肝脾無(wú)腫大，無(wú)移動(dòng)性濁音。實(shí)驗(yàn)室檢查：HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+），HCVAb（-）。B超提示：慢性肝病，否認(rèn)外傷手術(shù)史，否認(rèn)輸血史，無(wú)肝病家族史。討論：請(qǐng)分析該患者可采用哪種藥物治療？使用該藥物前后應(yīng)告知患者哪些注意事項(xiàng)？病毒是最簡(jiǎn)單的微生物，不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由核酸（DNA或RNA）組成的核心與蛋白質(zhì)外殼（稱為衣殼）構(gòu)成病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時(shí)不損害宿主細(xì)胞的功能相關(guān)鏈接：病毒病毒相關(guān)鏈接：病毒人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）病毒DNA病毒RNA病毒"virus"一詞源于拉丁文，原指一種動(dòng)物來(lái)源的毒素。病毒能增殖、遺傳和演化，因而具有生命最基本的特征，但至今對(duì)它還沒(méi)有公認(rèn)的定義。主要包括皰疹病毒科，如帶狀皰疹病毒、乳頭多瘤空泡病毒；痘病毒科，如天花病毒、牛痘病毒；嗜肝DNA病毒科，如乙型肝炎病毒等。SARS病毒、新型冠狀病毒；如埃博拉病毒；艾滋病毒8病毒形態(tài)

奧密克戎毒株特點(diǎn)表現(xiàn)為突變點(diǎn)巨多，大量突變意味著可能會(huì)降低人體疫苗免疫功能，比德爾塔病毒更具傳染性。從發(fā)布的刺突蛋白對(duì)比圖，可以發(fā)現(xiàn)突變位置至少有32個(gè)。相關(guān)鏈接：COVID-19病毒奧密克戎病毒1.來(lái)源

看法一：HIV來(lái)源于西非的大猩猩，可能是1930年前后，非洲土著人為了獲取食物而捕殺黑猩猩等動(dòng)物時(shí)傳染上的看法二：20世紀(jì)50年代在非洲進(jìn)行脊灰疫苗研制時(shí)傳播給人類相關(guān)鏈接：HIV病毒的來(lái)源與發(fā)現(xiàn)2.發(fā)現(xiàn)西非扎伊爾首都的一家醫(yī)院1959年的血樣中檢出HIV。1981年美國(guó)報(bào)道了首例艾滋病患者。1983年法國(guó)巴斯德研究所分離到淋巴結(jié)腫大相關(guān)病毒(LAT)1984年美國(guó)Gallo等亦從艾滋病人中分離到相似的病毒，稱為人類嗜T細(xì)胞病毒III型(HTLV-III)。1986年國(guó)際病毒分類委員會(huì)將其統(tǒng)一命名為HIV。相關(guān)鏈接：HIV病毒的來(lái)源與發(fā)現(xiàn)增殖周期包括5個(gè)階段：吸附穿入脫殼復(fù)制與合成裝配與釋放

吸附

HIV主要通過(guò)gp120與宿主細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞。

病毒繁殖過(guò)程13抗病毒藥物的作用機(jī)理抗病毒藥物的作用機(jī)理就是通過(guò)阻斷病毒復(fù)制過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的發(fā)生和發(fā)展之目的。14抗病毒藥物的作用模式圖15抗病毒藥物的作用機(jī)制：1、競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的受體:肝素、2、阻礙病毒穿入和脫殼：金剛烷胺3、阻礙病毒生物合成碘苷：影響DNA的合成，

阿糖胞苷：干擾病毒DNA聚合酶，阻礙DNA的合成

阿昔洛韋：抑制病毒DNA多聚酶的作用，阻止病毒DNA的合成。4、增強(qiáng)宿主抗病能力：干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配16抗病毒藥物分類（按照用途分類）廣譜抗病毒藥：利巴韋林、干擾素抗HIV病毒藥：齊多夫定、拉米夫定等抗皰疹病毒藥：阿昔洛韋、更昔洛韋抗流感病毒藥：金剛烷胺、奧司他韋抗乙肝病毒藥：干擾素、拉米夫定抗病毒藥物分類（按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）核苷類、三環(huán)胺類、焦磷酸類、其他類

【藥理作用】為廣譜抗病毒藥，對(duì)多種RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、皰疹病毒等?！九R床應(yīng)用】治療流感病毒引起的呼吸道感染、皰疹病毒性角膜炎、結(jié)膜炎、口腔炎、小兒病毒性肺炎等。對(duì)甲型肝炎也有一定療效。一、廣譜抗病毒藥利巴韋林（ribavirin）干擾素有α、β、γ三種，由于血源性IFNs純度低、活性差，已基本不用，目前主要使用基因工程制得的IFNs。廣譜抗病毒藥，抑制病毒合成、轉(zhuǎn)錄、裝配和釋放。IFN-α是國(guó)際公認(rèn)的較好的治療慢性肝炎的抗病毒藥。廣譜抗病毒藥干擾素人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）屬逆轉(zhuǎn)錄病毒。

HIV-1

兩型

HIV-2HIV主要侵犯輔助T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體細(xì)胞免疫功能部分或完全喪失。具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。二、抗HIV藥抗人類免疫缺陷病毒藥抗HIV藥（抗艾滋病病毒藥物）分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑抗HIV藥整合酶抑制劑進(jìn)入抑制劑融合抑制劑“雞尾酒”療法是把蛋白酶抑制劑與其他多種抗病毒藥劑混合使用，在艾滋病病毒剛侵入人體時(shí)下藥，每一種藥物針對(duì)艾滋病毒繁殖周期中的不同環(huán)節(jié)，從而抑制或殺滅艾滋病毒，從而使患者的發(fā)病時(shí)間延后數(shù)年。雞尾酒療法又名疊氮胸苷（Azidethymidine）【性狀】對(duì)光、熱敏感，所以應(yīng)控制貯存溫度并避光保管。齊多夫定（zidovudine）（一）核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）抗HIV藥【作用與用途】與病毒DNA聚合酶結(jié)合，阻止病毒復(fù)制，抑制HIV，是治療AIDS首選藥。對(duì)HIV感染有效?？山档虷IV感染患者的發(fā)病率，并延長(zhǎng)其存活期；可顯著減少HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，除了抑制人和動(dòng)物的反轉(zhuǎn)錄病毒外，齊多夫定也能治療HIV誘發(fā)的癡呆和血栓性血小板減少癥。常與拉米夫定或去羥肌苷合用。治療無(wú)效者可改用去羥肌苷。【不良反應(yīng)】骨髓抑制(貧血)、口腔潰瘍、過(guò)敏。肝腎功能不全禁用?？笻IV藥扎西他賓（zalcitabine，ddC）拉米夫定（lamivodine，3TC）去羥肌苷（didanosine，DDI）阿巴卡韋（abacavir，ABC）抗HIV藥地拉韋定甲磺酸鹽是美國(guó)FDA于1997年批準(zhǔn)上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用,即“雞尾酒療法”治療艾滋病的第三種或第四種藥物,已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為應(yīng)用于治療由I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的感染。地拉韋定（delavirdine）依法韋恩茨（efavirenz）奈韋拉平（nevirapine）依法韋恩茨是1998年9月FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，是治療人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的特效藥，商品名為SUSTIVA。

抗HIV藥（二）非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

●利托那韋（ritonavir）

●奈非那韋（nelfinavir）

●沙奎那韋（saquinavir）

●英地那韋（indinavir）

●安普那韋（amprenavir）蛋白酶是HIV復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前體蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒作用。抗HIV藥（三）蛋白酶抑制劑（NNRTIS）

●拉替拉韋（raltegravir）拉替拉韋是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)可應(yīng)用于臨床的整合酶抑制劑，通過(guò)抑制病毒DNA共價(jià)結(jié)合到宿主基因組而發(fā)揮抗病毒作用。（五）進(jìn)入抑制劑（entryinhibitor）●馬拉維諾（maraviroc）（六）融合酶抑制劑（fusioninhibitors）●恩夫韋肽（enfuvirtide）通過(guò)阻止病毒與T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的接觸融合，干擾HIV-1進(jìn)入T細(xì)胞，防止艾滋病患者的免疫系統(tǒng)遭受病毒破壞來(lái)發(fā)生作用，因此又稱為融合抑制劑抗HIV藥（四）整合酶抑制劑（Intergraseinhibitor）【性狀】白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，其鈉鹽可做成注射劑?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服吸收差，生物利用度為15%～30%，血漿t1/2約3h。血漿蛋白結(jié)合率很低，易透過(guò)生物膜。藥物部分經(jīng)肝代謝，主要以原型自腎排出。三、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋（aciclovir）【抗菌譜】又名無(wú)環(huán)鳥苷，是廣譜高效的抗DNA病毒藥?？拱捳畈《咀饔帽鹊廛諒?qiáng)10倍，比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。對(duì)RNA病毒無(wú)效。對(duì)正常細(xì)胞幾乎無(wú)影響?！九R床應(yīng)用】是第一個(gè)上市的開環(huán)類核苷類抗病毒藥物。是廣譜抗病毒藥，是抗皰疹病毒的首選藥?！静涣挤磻?yīng)】少，偶有腎功能損害。阿昔洛韋三、抗皰疹病毒藥同類藥物有:伐昔洛韋（valacyclovir）更昔洛韋（ganciclovir）昔多弗韋（cidofovir）泛昔洛韋（famciclovir）噴昔洛韋（penciclovir）三、抗皰疹病毒藥

【藥理作用】為抗DNA病毒藥。對(duì)皰疹病毒與水痘帶狀皰疹病毒均有作用。

【臨床應(yīng)用】治療單純皰疹型病毒(HSV)腦炎、角膜炎、新生兒?jiǎn)渭儼捳?，艾滋病患者合并帶狀皰疹等?！静涣挤磻?yīng)】惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等消化道反應(yīng)，偶見(jiàn)骨髓抑制、白細(xì)胞減少等。阿糖腺苷（vidarabine,Ara-A）三、抗皰疹病毒藥【藥理作用】又名皰疹凈。抑制DNA病毒，對(duì)RNA病毒無(wú)效?！九R床應(yīng)用】局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對(duì)急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好，對(duì)慢性潰瘍性實(shí)質(zhì)層皰疹性角膜炎療效很差，對(duì)皰疹性角膜虹膜炎無(wú)效。【不良反應(yīng)】痛、癢，結(jié)膜炎和水腫等。碘苷（idoxuridine）三、抗皰疹病毒藥【藥理作用】能特異性地抑制甲型流感病毒?！九R床應(yīng)用】口服吸收好，可通過(guò)血腦屏障。是預(yù)防和早期治療甲型流感病毒所致呼吸道感染?！静涣挤磻?yīng)】厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟(jì)失調(diào)金剛烷胺（amantadine）四、抗流感病毒目前治療H1N1流感的藥物-達(dá)菲奧司他韋（Oseltamivir）其化學(xué)名稱為（3R，4R，5S）－4－乙酰胺－5－氨基－3（1－乙基丙氧基）－1－環(huán)己烯－1－羧酸乙酯它主要通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播目前市場(chǎng)上銷售的達(dá)菲為羅氏制藥獨(dú)家生產(chǎn)的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)【藥理作用】能特異性地抑制HBVDNA多聚酶。【臨床應(yīng)用】適應(yīng)于HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性患者，尤其對(duì)拉米夫定耐藥患者?！静涣挤磻?yīng)】頭痛、乏力、食欲下降、口苦、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、血白細(xì)胞及血小板減少、尿鏡檢RBC異常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。阿德福韋（adefovir）五、抗肝炎病毒藥分子生物學(xué)研究的迅速突破：可能確定病毒復(fù)制的專一酶；帶來(lái)生物技術(shù)的進(jìn)展基因治療和帶有抗病毒藥物的媒介動(dòng)物

安全、有選擇性和比較廉價(jià)的抗病毒藥物

抗病毒藥物發(fā)展的展望抗真菌藥第二節(jié)患者，女，20歲。因“頭暈、乏力1年，發(fā)熱伴流膿血性涕、頭痛2月余”入院?；颊?年前無(wú)誘因出現(xiàn)頭暈、乏力、黑朦、皮膚青斑，血常規(guī)檢查診斷為重型再生障礙性貧血，先后給予潑尼松、環(huán)孢素、司坦唑醇、氨肽素、紅細(xì)胞生成素等治療無(wú)效。2個(gè)月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40C，伴流膿血性涕及頭痛，先后應(yīng)用亞胺培南、萬(wàn)古霉素，但患者高熱仍持續(xù)，體溫高峰同前，故來(lái)院診治。檢查:鼻實(shí)CT顯示骨壁破壞累及鼻腔和多個(gè)鼻實(shí)，血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。病理切片可見(jiàn)鼻實(shí)黏膜組織中有大量10~20um寬的不規(guī)則直角分支的菌絲侵入。診斷:毛霉菌性侵襲性全鼻竇炎。治療:經(jīng)鼻內(nèi)鏡下鼻竇開窗引流術(shù)及兩性霉素B鼻竇內(nèi)灌洗1個(gè)月后痊愈。問(wèn)題:1.潑尼松、環(huán)孢素等藥物為什么對(duì)本例患者無(wú)療效?2.本例患者的治療上還可選擇哪些抗真菌藥物?導(dǎo)入案例真菌分類：(導(dǎo)致人類發(fā)病)

共12萬(wàn)種，與人類疾病有關(guān)的有270種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。（毒力低，對(duì)正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位概述真菌感染狀況

北京某醫(yī)院總結(jié)2002年12月至2022年11月20年院內(nèi)獲得性真菌感染共149例，發(fā)現(xiàn)深部真菌感染的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，前10年共46例，而近5年發(fā)現(xiàn)了75例各種深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。北京院內(nèi)感染調(diào)查發(fā)現(xiàn)主要的致病菌有：念珠菌屬(15.78%)、假單胞菌屬(13.15%)、腸球菌(11.84%)、革蘭陰性桿菌(46.03%)、革蘭陽(yáng)性球菌(23.68%)；院內(nèi)感染總的死亡率為14.29%。文獻(xiàn)顯示：近年來(lái)，歐洲教學(xué)醫(yī)院有7％病人死于曲霉菌感染,而白色念珠菌已成為院內(nèi)感染的常見(jiàn)原因,特殊疾病群體真菌的感染率更高,如同種異體造血干細(xì)胞移植受體的真菌感染率達(dá)15％,肺移植者達(dá)20％,AIDS病人的卡氏肺囊腫肺炎感染率達(dá)60％、食道白色念珠菌感染率達(dá)20％,非洲AIDS病人隱球菌腦膜炎感染率為30％。

、真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率—40%（55%-70%）

低臨床診斷率:約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷

低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)

真菌感染病情進(jìn)展迅速__變化快深部真菌感染發(fā)病率上升的原因廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑的應(yīng)用，使真菌的機(jī)會(huì)性感染也隨之增加。腫瘤化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。導(dǎo)管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機(jī)會(huì)性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。近年來(lái)新的檢測(cè)診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加。侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素使用3種抗生素廣譜抗生素使用4d

入住ICU4d

機(jī)械通氣>48小時(shí)

APACHE*II評(píng)分>10

腹部手術(shù)中心靜脈插管全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）組織損傷或壞死*APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.真菌感染的分類：

1.表淺部感染:各種皮膚癬菌，用灰黃霉素等表淺部抗真菌藥和克霉唑等外用抗真菌藥治療；2.深部感染:由白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，可危及生命，用兩性霉素B等深部抗真菌藥治療。各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素B酮康唑氟康唑淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎

按照作用部位抗生素類：灰黃霉素、兩性霉素B、制霉菌素咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑三唑類：伊曲康唑、氟康唑丙烯胺類：特比萘芬嘧啶類：氟胞嘧啶抗真菌藥物的分類（化學(xué)結(jié)構(gòu)）:概述（一）兩性霉素B（amphotericinB）一、抗生素類抗真菌藥1.藥理作用及機(jī)制幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)（如氨基酸、甘氨酸等）和電解質(zhì)（特別是鉀離子）外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。2.藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度僅5%，肌內(nèi)注射難吸收。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物中約5％的原型藥緩慢由尿中排出。3.臨床應(yīng)用靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及黏膜等表淺部真菌感染。4.不良反應(yīng)兩性霉素B不良反應(yīng)較多，常見(jiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。（二）灰黃霉素（grifulvin）為非多烯類抗生素，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒(méi)有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指（趾）甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。此外，作為鳥嘌呤的類似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，從而干擾真菌細(xì)胞DNA合成。主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指（趾）甲癬療效較差。二、唑類抗真菌藥可分成咪唑類（imidazoles）和三唑類（triazoles）。咪唑類包括酮康唑、