2 2 3 3 5 7 9 藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)充分表征藥物對免疫系統(tǒng)的影在為藥物免疫毒性非臨床研究評價策略和所涉及的試驗方藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)采用具體問題具體分析的藥物免疫毒性非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵守GLP。對于某些采用特殊的病原體、特殊的試驗設(shè)施（如宿提供合理性依據(jù)。通常對于具有潛在免疫毒性風(fēng)險的藥物，應(yīng)基于附加免疫毒性研究結(jié)果評估開展進(jìn)一步免疫毒行合理的風(fēng)險-獲益決策，則進(jìn)一步的研究可能為風(fēng)險-獲益性的風(fēng)險可以接受和/或能夠通過臨床風(fēng)險管理計劃予以控制，則可能無需開展進(jìn)一步的研究。免疫抑制表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的功能下調(diào)或免疫監(jiān)視功能力下降，可能導(dǎo)致感染發(fā)生率升高或罹患腫瘤的風(fēng)險增加。具有潛在誘導(dǎo)免疫抑制作用的藥物一般通過直接抑制或殺學(xué)試驗和/或一般毒理學(xué)試驗中觀察到的效應(yīng)/反應(yīng)可以直接藥物的潛在免疫抑制作用特征不明確或已有一般毒理學(xué)試證實包括嚙齒類致癌性試驗在內(nèi)的動物模型在確定免疫抑免疫系統(tǒng)預(yù)期作用不相關(guān)的藥物特異性毒性（如脫靶作用）通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用激發(fā)免疫系統(tǒng)或不伴隨細(xì)胞因子釋放寡核苷酸激活病原體相關(guān)分子模臨床動物種屬可能無法充分暴露藥物的潛在免疫毒性風(fēng)險。應(yīng)開展細(xì)胞因子釋放試驗，通常采用未被刺激的人源細(xì)胞、細(xì)胞因子釋放試驗通常應(yīng)采用固相和液相兩種孵育系統(tǒng)進(jìn)具有免疫增強(qiáng)毒性風(fēng)險的藥物在擬定臨床試驗起始劑物學(xué)效應(yīng)劑量（Minimalanticipatedbiologiceffectlevel，導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，引起類過敏反應(yīng)。對于全身過敏反應(yīng)，目前尚無公認(rèn)的可充分評價這種潛在風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)非臨床研PPND或ePPND）中對免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性進(jìn)行評價。當(dāng)采用合適的給藥方案以覆蓋預(yù)期的發(fā)育時期以及入組兒科TDAR，對此類特定受影響細(xì)胞類型可能需要進(jìn)行功能測定驗開展前進(jìn)行體外細(xì)胞因子釋放試驗等研究有助于臨床起[2]CDER,FDA.NonclinicalEvaluationoftheImmunotoxicPotentialofPharmaceuticalsGuidanceforIndustry.2DevelopmentofPaediatricPharmaceuticals.2020.對藥物潛在免疫毒性進(jìn)行初步評估時應(yīng)考慮常規(guī)的一1當(dāng)出現(xiàn)無法解釋的球蛋白水平變化時，需檢測免疫球蛋白。2無法解釋的外周血細(xì)胞變化或造血相關(guān)的組織病理學(xué)變化提示可能需要進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)評價。3僅限于經(jīng)口給藥。4僅限于吸入劑或鼻腔給藥。推薦將白細(xì)胞總數(shù)和白細(xì)胞分類計數(shù)用于免疫毒性評剖檢時應(yīng)盡可能評價所有淋巴組織的大體病理學(xué)變化。脾臟和胸腺的組織病理學(xué)變化應(yīng)被視為系統(tǒng)免疫毒性腸系膜淋巴結(jié)；吸入給藥時包括支氣管相關(guān)淋巴組織為引流淋巴組織。加和/或腎上腺皮質(zhì)增生的組織病理學(xué)變化。伴有臨床癥狀流式細(xì)胞術(shù)是對全血、外周血單個核細(xì)胞（PBMC）或從淋析可整合到常規(guī)的一般毒理學(xué)試驗中或與TDAR試驗平行通常采用體外人源細(xì)胞或離體組織等評估藥物對各種活、B